杂环桥联二醛是一类在材料化学中得到广泛应用的构筑基元，而α, α´-连接的低聚吡咯二醛是合成卟啉和相关大环及分子笼系统的重要单元。然而迄今为止，已开发的各种合成杂环桥接低聚吡咯二醛的途径，通常都需要繁琐的合成步骤，并且总产率较低或需要使用有害试剂（图 1a）。在本文中，作者描述了一种“一锅法”合成低聚吡咯二醛的通用策略，该策略以化合物1 和各种易获得的二溴芳烃2(a–z)作为构筑基元，通过Suzuki偶联制备一系列二醛（图1b）。当需要获得多种目标化合物时，它比传统的逐步合成更具有优势。
图 1 杂环桥接的α, α´-连接低聚吡咯二醛的合成路线：(a)之前工作中的逐步合成策略；(b) 本文报道的“一锅法”合成策略。
低聚吡咯二醛3的合成
如方案1所示，将化合物1和二溴吡咯（2a或2b）、二溴呋喃（2c）或二溴噻吩（2d）“一锅法”反应，可以得到低至中等产率的低聚吡咯二醛3a –3d（分别为 3a 42%、3b 44%、3c 11% 和 3d 40%），并且可以观察到副产物二甲酰联吡咯，产率为 2-20%。
作者用六元（杂）环代替五元杂环合成了低聚吡咯二醛 3e–3l（方案 1）。首先使用含氮二溴六元杂环2e（取代的吡啶）与化合物1进行偶联，以 77% 的产率获得了 V 形对称二醛 3e，远高于非对称3f 的产率 (30%)。此外，作者发现用线性2g作为底物能以 66% 的产率得到不对称的3g。使用含两个氮原子的化合物作为反应物，即2, 6-二溴吡嗪(2h)、4,6-二溴嘧啶(2i)和2, 5-二溴吡嗪(2j)，偶联产物的产率分别为 28%、19% 和 88%。而以间二溴苯 (2k) 和对二溴苯 (2l) 作为反应物时，相应的二醛产率分别为 71% 和 74%。以上结果表明，可以运用“一锅法”Suzuki 交叉偶联策略的底物范围十分广泛。
接下来，作者尝试将该策略应用到具有较大芳香系统的二溴化合物，即1,4-二溴萘（2m）、2,7-二溴萘（2n）和2,6-二溴萘（ 2o)（方案 2），最终得到相应二醛产率为58%至95%。当使用4,4’-二溴联苯2p作为反应物时，得到的直链型3p具有62%的产率。
方案 1 通过“一锅法”串联Suzuki交叉偶联策略合成3（a–l）。
方案2 3(m-z)的合成途径。
作者尝试了反应性较高的2,7-二溴芴 (2q)、2,7-二溴芴酮 (2r) 和 2,7-二溴咔唑 (2s)作为反应物，形成了低聚吡咯二醛 3q-3s，产率分别为 84%、91% 和 85%。此外，3, 3´-二溴联苯 (2t)、3,6-二溴咔唑 (2u)、2,8-二溴二苯并呋喃 (2v)、2,8-二溴二苯并噻吩 (2w) 和 3,6-二-叔丁基-1,8-二溴咔唑(2x)都以较高的产率获得了相应的弯曲型二醛（3t-3x）。
用-NH-、-O-或-S-桥连芳基单元的二醛（3u-3w）产率分别高达 85%、83% 和 91%。当使用2x作为底物时，3x的产率下降至57%，其中-NH-连接了两个叔丁基取代的苯环，而产物中的三个吡咯NH基团都指向内部。此外，当使用 2, 9-二溴-1,10-菲咯啉 2z 作为反应物时，得到3z 的产率相对较低 (42%)。作者推测，以上产率的差异是灵活性与构象锁定之间的平衡导致的。
单晶X射线衍射分析
为了确认二醛产物的结构，作者采用溶剂蒸发法生长了适合 X 射线衍射分析的二醛单晶。正如预期的那样，产物（3a、3h、3i、3s 和 3u）全部由两个吡咯醛单元组成，它们基本上位于同一平面并指向内腔。 具体而言， 3a 的三个吡咯 NH 质子均指向同一方向，形成一个潜在的结合腔（图 2a）。 同样，从3h 的单晶结构（图 2b）可以观察到，二吡咯醛单元和中心吡嗪单元在固态下采用近乎共面的构象，杂原子均指向同一方向。 单个 H2O 分子通过与吡咯 NH 基团和甲酰基氧原子形成多个 N–HO 和 OH–O 氢键相互作用，从而被固定在产物的 C 形腔内。虽然 3i 采用了类似的结构，但没有观察到腔内结合了客体（例如溶剂或 H2O）（图 2c）。对于 3s 和 3u，由于分子间氢键，所得结构呈现出不同程度的变形（图 2d、e），更刚性的3s 采用了曲线固体结构，而 U 形的 3u 通过单个N–HO 氢键相互作用结合了一个四氢呋喃 (THF) 分子。在二甲酰双吡咯中，吡咯单元指向相反的方向，两个吡咯单元之间存在>45°C的二面角，作者推测这种几何形状反映了β-吡咯乙基取代基中非键合相互作用的不稳定性（图 2f）。
图2 (A)3a、(B)3h、(C)3i、(D)3s、(E)3u和(F)二甲酰基联吡咯的单晶结构。
通过代表性低聚吡咯二醛合成新型低聚吡咯大环体系
双吡咯醛衍生物是构建吡咯功能系统的重要构筑基元，在本文中，作者基于动态共价化学（DCC）合成了系列新型低聚吡咯大环。在 MeOH 中，二醛3h与二胺 4 在25°C 下反应三天可以得到浅黄色沉淀，经 1 H NMR 光谱和 HRMS 光谱分析证明其为[2+2]大环7（方案3a）；吡啶联吡咯二醛3aa与二胺 5 或 6进行类似反应，同样生成了相应的 [2+2] 大环8 和 9（方案 3b)。
方案3 大环化合物7-9的合成。
综上所述，作者提出了一种简单的策略来合成芳香族桥联α,α´-连接的低聚吡咯二醛，即“一锅法”串联Suzuki交叉偶联，该方法适用于市售或易于制备的各种芳烃桥连低聚吡咯二醛。此外，作者还成功通过亚胺缩合反应形成了大环7-9。这些构筑单元及其合成方法有望为卟啉化学和相关的吡咯大环化学开辟新的道路。