何前军课题组Science子刊：全程制导毒气弹精准打击肿瘤要害
近日，何前军教授带领的“先进纳米药物课题组”研发了一种一氧化碳（CO）毒气弹，靶向肿瘤细胞线粒体原位释放CO毒气，实现了肿瘤细胞的精准、高效杀伤。
CO气体分子抗癌的主要作用靶点是肿瘤细胞的线粒体（也称为“能量工厂”），然而CO在体内任意扩散，缺乏肿瘤组织蓄积能力。本研究首次提出了“多级分步靶向气体传输”的概念，通过程序化组装策略构建新型靶向纳米气体药物，利用解组装策略实现肿瘤组织−细胞−线粒体的多级分步靶向药物传输、以及多级分步可控CO前药释放和CO气体释放，最终实现肿瘤线粒体靶向CO高效递送（即：全程制导CO毒气弹精准打击肿瘤要害）。组装策略：首先设计合成一种能靶向线粒体响应性释放CO的正电性新型CO前药（FeCO-TPP），使用负电性介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体（MSN），通过静电吸附和毛细作用大量装载CO前药（FeCO-TPP@MSN），进一步包裹肿瘤细胞靶向分子透明质酸（HA），构建一种具有靶向肿瘤细胞线粒体并原位控释CO功能的新型智能纳米药物（FeCO-TPP@MSN@HA），如下图所示：
解组装策略：利用FeCO-TPP@MSN@HA纳米药物进行多级分步靶向气体传输的原理：（i）FeCO-TPP@MSN@HA纳米药物通过EPR效应被动靶向蓄积于肿瘤组织（第一级靶向）；（ii）通过HA分子识别肿瘤细胞表面过度表达的CD44蛋白，实现肿瘤细胞靶向药物传输（第二级靶向）；（iii）在溶酶体酸性微环境中，装载的带正电的FeCO-TPP前药与质子进行交换，实现酸响应性释放FeCO-TPP前药（第一级可控释放）；（iv）释放出来的带正电的FeCO-TPP前药靶向跨越并蓄积在线粒体膜内（第三级靶向）；（v）蓄积在线粒体中的FeCO-TPP前药与高水平活性氧物种反应产生CO（第二级可控释放），最终实现靶向肿瘤细胞线粒体可控释放CO的目的。在多种肿瘤细胞和肿瘤鼠模型上初步验证了设计的FeCO-TPP@MSN@HA纳米药物能够实现肿瘤组织−细胞−线粒体靶向气体传输。与对应的无靶向和单靶向纳米气体药物相比，多级靶向的纳米气体药物展现出更高效的肿瘤杀伤效果。细胞能量代谢结果表明，这种增强的抗癌效果归功于其增强了肿瘤细胞线粒体中CO的浓度以及CO对线粒体呼吸功能的抑制作用。
多级靶向的纳米气体药物不仅有效抑制了B16和4T1肿瘤的生长，还显著抑制了乳腺癌的肺转移，延长了荷瘤鼠的存活时间。该多级分步靶向气体传输策略为设计开发新型抗癌药物提供了新的思路和理论支持。该研究对气体医学的临床转化有着积极意义，相关工作发表在国际著名期刊《科学∙进展》，详见：A Multistage Assembly/Disassembly Strategy for Tumor-Targeted CO Delivery, Science Advances, 2020, 6, eaba1362.