阿尔茨海默症 (AD) 是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是记忆和认知功能进行性衰退，长期以来缺乏有效的治疗方法。小胶质细胞驱动的免疫反应正在成为 AD 发病机制的核心触发因素。最近的证据表明，小胶质细胞免疫功能依赖于细胞内代谢途径的重新编程，这一过程称为免疫代谢。

鉴于此，天津医科大学总医院窦妍副研究员联合天津大学生命科学学院常津教授首次提出了mTOR介导的免疫代谢重编程纳米药物灵敏高效治疗阿尔兹海默症的新策略，通过阻断小胶质细胞Akt/mTOR/HIF-1α信号通路，实现对能量匮乏诱导小胶质细胞极化的灵敏切换，有效改善AD小鼠的认知功能下降。

本文要点：

（1）GAF NPs诱导小胶质细胞代谢从糖酵解向OXPHOS转变，缓解了PDH缺乏和GLUT1介导的葡萄糖过度消耗引起的代谢异常。

（2）GAF NPs调控的葡萄糖代谢可作为小胶质细胞极化转换的灵敏有效指标，促使其从炎症表型M1极化为修复表型M2，能够有效减轻神经炎症反应和神经元损伤。

（3）凭借GSH介导的转运特性，GAF NPs可以穿过血脑屏障并定位到 AD 病变中的小胶质细胞，长期治疗可恢复学习和记忆相关脑区的葡萄糖供应，减轻异常的葡萄糖代谢，显著抑制了AD小鼠海马和皮层中的小胶质细胞病理性促炎激活及其诱导的神经元损伤和Aβ积累，最终显著改善了AD小鼠的认知功能。

参考文献：

Fan Yang et al. mTOR-Mediated Immunometabolic Reprogramming Nanomodulators Enable Sensitive Switching of Energy Deprivation-Induced Microglial Polarization for Alzheimer's Disease Management. ACS Nano, 2023, 17(16): 15724-15741.

DOI: 10.1021/acsnano.3c03232

https://doi.org/10.1021/acsnano.3c03232