慢性神经血管功能障碍及其诱导的大脑代谢失衡，是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的关键致病因素。因涉及细胞差异化病理机制的复杂相互作用，给AD精准治疗带来了挑战。

有鉴于此，天津医科大学总医院窦妍课题组首次将靶向受损脑微血管内皮细胞高表达的晚期糖基化终产物受体短肽RAP与两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG偶联，进一步与植物来源的天然分子鞣花酸自组装，开发了一种天然自组装SIRT1激活剂REn，通过跨尺度靶向重塑神经血管和神经代谢耦合实现AD精准高效治疗。

本文要点：

（1）通过RAP对晚期糖基化终产物受体的特异性靶向及其介导的转胞吞作用，REn可依次递送到神经血管内皮细胞和脑实质神经元，诱导SIRT1级联激活：一方面，增强内皮细胞一氧化氮释放并改善血脑屏障完整性；另一方面，促进神经元线粒体生物发生并促进葡萄糖代谢向氧化磷酸化转换。

（2）多模态MR/PET成像证实，REn可改善APP/PS1小鼠的脑血流下降和血脑屏障渗漏以恢复神经血管功能，同时促进脑葡萄糖摄取和利用以恢复大脑能量供应，进一步加速Aβ清除，最终有效缓解APP/PS1小鼠的认知功能障碍。

综上所述，该研究首次提供了一种天然分子衍生的SIRT1级联激活纳米疗法用于重塑神经血管功能障碍及其介导的复杂神经病理，为神经退行性疾病跨尺度靶向治疗开辟新途径。

参考文献：

Dongju Zhao et al. Cross-scale targeted remodeling of neurovascular and neurometaboliccoupling in Alzheimer’s disease by natural self-assembled SIRT1 activator. Nano Today. 2024, 57, 102340.

DOI: 10.1016/j.nantod.2024.102340

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102340