近日，国际权威学术期刊《Nature Communications》（《自然·通讯》）在线发表了课题组在结构质谱分析方面的最新研究成果。论文题为：“Ultra-High-Throughput Mapping of the Chemical Space of Asymmetric Catalysis Enables Accelerated Reaction Discovery”（超高通量地绘制不对称催化的化学反应空间实现快速的反应发现）。该工作通过建立基于离子淌度质谱的手性异构体高效分析方法，实现了手性合成反应的超快分析，解决了不对称催化反应高通量筛选的瓶颈问题（图1）。课题组博士研究生聂文京为论文的第一作者，陈素明教授为论文的唯一通讯作者。
图1. 不对称合成反应的多维化学空间、传统筛选方法面临的问题以及基于离子淌度质谱的手性反应筛选的优势
不对称催化反应一直是合成手性化合物的主要手段，但由于手性催化体系结构-反应关系的复杂性，要发现高效的不对称反应体系往往需要大量辛苦费时的实验工作。高通量筛选是高效发现新反应的关键方法。然而，不对称反应筛选的通量严重受限于对映体过量（ee）值的测定。手性高效液相色谱（HPLC）因为其可靠性和通用性，一直是ee值测定的经典方法。然而，手性HPLC分析需要对产物进行预先分离纯化，手性色谱柱的选择和分离条件的优化也非常繁琐。更重要的是，手性HPLC每个样品的分离时间通常需要几十分钟。这些限制使得手性合成反应的高通量筛选一直停滞不前，其发展远远落后于其他的反应类型。
针对该挑战性难题，我们开发了一种适用于不对称反应超高通量筛选的通用策略，可以快速绘制不对称催化的化学空间图，并发现高选择性的手性催化反应体系。该研究建立了基于离子淌度质谱和非对映异构化策略的手性产物ee值快速分析方法，避开了手性色谱法的限制。在气相中毫秒级时间尺度内分离异构体，对化合物的官能团没有歧视效应，从而大大节省了每个反应的分析时间，为不对称反应的快速高通量筛选提供了可能。离子淌度是一种新兴的分离技术，可以对非对映异构体进行分离，但有机小分子中手性结构单元的空间差异往往非常小，在淌度分析时难以得到高效分离。我们利用量子计算化学指导手性衍生试剂的设计，并通过空间结构、离子加合形式以及衍生基团的优化，设计合成了高效的手性衍生试剂，解决了手性有机小分子对映异构体的离子淌度分析难题。该方法ee值测定的准确度可以与传统手性HPLC媲美（中位数误差< ± 1%），但分离时间仅需毫秒级（图2）。
图2. 基于离子淌度质谱和非对映异构化策略用于手性反应的高通量筛选
在手性合成中筛选手性催化体系时，通常使用一个具有代表性的模型反应来进行。本方法在模型反应中使用一个可衍生的底物，在反应结束后加入手性衍生试剂，就可以利用click反应将对应异构体产物定量转化为非对映异构体，从而可以被离子淌度质谱快速分离分析，其检测速度高达约1000个反应/天。整个筛选流程可以通过自动移液和自动进样质谱分析实现半自动化，极大的加速了不对称催化反应体系的发现过程，可以全面揭示不对称催化中隐藏的化学空间，还可以对不同底物的通用性进行快速考察。利用该平台，我们绘制了包含1430个反应的光催化和有机催化协同的醛的直接α-烷基化反应的化学空间，并首次发现了适用于该反应的高选择性伯胺类有机催化剂。
本研究第一次将离子淌度质谱技术应用于不对称反应的高通量筛选，解决了不对称催化反应高效筛选和手性化学大数据获取的瓶颈问题，不仅在手性反应体系发现和药物合成筛选中具有重要的应用价值，而且将会促进人工智能化学的进步，对相关领域的发展起到重要的推动作用。
本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，相关技术成果已经提交专利申请。