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研究方向

1.抑制蛋白淀粉样纤维化

       淀粉样蛋白是蛋白质错误折叠形成某种形状的聚集体后并纤维化。当正常蛋白质失去其生理功能后在细胞周围的斑块中形成纤维沉积物时,便会形成致病性淀粉样蛋白。在人体中,蛋白淀粉样纤维化与多种疾病的产生密切相关,如阿尔兹海默症、帕金森病、型糖尿病等等。因此,抑制蛋白淀粉样纤维化成为相关疾病治疗的重要手段之一,其核心基础是分子识别。兼顾提升治疗效果和降低毒副作用,设计人工合成受体实现对靶蛋白的选择性、强键合是该领域亟待解决的关键科学问题。

          我们课题组致力于通过主客体相互作用抑制蛋白淀粉样纤维化。设计合成新型的人工大环受体,发挥其分子识别与组装双重优势,借助()组装体的()多价键合模式,实现对目标蛋白(多肽)的选择性强键合,从而抑制并逆转蛋白淀粉样纤维化,为蛋白错误折叠相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

       代表性研究进展近期发表在Nat. Chem., 201911, 86-93。我们课题组提出了共组装杂多价识别的理念,并应用于抑制Abeta蛋白纤维化。与德国明斯特大学Bart Jan Ravoo教授(致力于两亲环糊精识别与组装研究工作)合作,通过两亲杯芳烃和环糊精共组装,构建了杂多价识别平台,实现了对同时富含赖氨酸和酪氨酸多肽的选择性强键合,具有协同增效和自适应性等特点。进而应用到阿尔兹海默症相关的Abeta蛋白。该杯芳烃和环糊精共组装体对Abeta蛋白具有纳摩尔级的键合能力,且表现出良好的选择性。基于杂多价理念的选择性强键合使得该共组装体不仅能抑制Abeta蛋白纤维化,而且能溶解已经纤维化的淀粉样蛋白。细胞实验表明,该共组装体具有生物相容性,且能显著降低淀粉样Abeta蛋白的细胞毒性。该方面工作为阿尔兹海默症的预防和治疗提供了新的超分子策略。同时,该杂多价识别的理念可以扩展应用到抑制其它蛋白的错误折叠,具有广阔的应用前景。

2.超分子光诊疗

      癌症是目前威胁人类生命健康的主要疾病之一。在传统化疗、放疗和手术等治疗手段的基础上,光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)正在发展成为一种新兴的治疗手段。PDT具有非侵入性、时空控制和诊疗一体化等优势。然而,目前临床使用的PDT药物还不能满足精准医疗的需求。发展新型可激活光敏剂(activatable photosensitizers)可实现肿瘤选择性成像和靶向治疗。

 超分子光诊疗是以超分子化学设计理念为指导制备超分子光诊疗制剂,利用光作为诊断和治疗的媒介达到疾病诊断和治疗的一体化。我们课题组基于主客体化学理念,提出了生物标志物置换激活(biomarker displacement activation, BDA)策略。进而与南开大学生命科学学院丁丹教授合作,分别在细胞和小鼠活体层面验证了肿瘤标志物ATP激活的光诊疗一体化,从而为肿瘤选择性荧光成像以及靶向治疗提供了新的超分子策略。相比于传统共价方法,BDA策略具有如下优势:(1) 可直接使用商用光敏剂或临床PDT药物,避免了繁琐的合成与分离纯化;(2) 光敏剂被“无痕迹”释放,其光物理性质保持高保真度;(3) 杯芳烃两亲组装体作为一种超分子载药平台具有通用性,可根据实际需要灵活选择多种光敏剂与之适配,可扩展到其它治疗手段并适用于组合治疗。

  代表性研究进展发表在J. Am. Chem. Soc.2018140, 4945–4953上。作为BDA概念性验证的第一个例子,我们课题组设计了胍基修饰两亲杯芳烃并构筑了纳米药物载体,选用了四种商用光敏剂以验证BDA策略的通用性,肿瘤标志物锁定为三磷酸腺苷 (ATP)光敏剂被杯芳烃纳米载体负载后,其荧光和光活性被完全淬灭。当纳米药物被运输到肿瘤部位时,过表达的ATP将光敏剂竞争出杯芳烃空腔,荧光和光活性同时得以恢复,从而实现了活体中肿瘤选择性成像和靶向治疗。

3. 杯芳烃激活的跨膜转运

      跨膜转运在生物成像和药物递送等生物医学领域有着重要的科学意义。借助细胞穿膜肽(cell penetrating peptides, CPP)辅助诊疗物质跨膜是重要手段之一。CPP自身可以通过直接跨膜和内吞两种方式进入细胞,但是内吞方式效率较低,只有少部分能够从内含体逃逸真正进入细胞质。而跨膜激活剂(Activator)能够使CPP直接跨膜比例增大,从而提高CPP工作效率。其原理是激活剂增强了多肽和膜的作用;增加了膜的流动性;影响了膜的曲率,使膜短暂形变,多肽更易跨膜。
      我们课题组的研究兴趣是设计合成新型两亲杯芳烃衍生物作为CPP跨膜转运激活剂。目前取得阶段性进展发表在Angew. Chem. Int. Ed., 201756, 15742–15745上。磷酸酶和激酶是生物体内必不可少的作用基元,参与生命活动中的信号传导过程,生命体中非正常的酶活性将使其遭受多种癌症风险。近年来许多科学家致力于调节磷酸酶以及激酶活性的药物研究工作。我们与德国雅各布大学的Werner M. Nau教授课题组合作构建了一种杯芳烃超分子体系用以研究磷酸化响应的多肽跨膜转运。得益于杯芳烃独特的预组织骨架结构和主客体识别能力,杯芳烃对CPP的转运活性比传统激活剂高出近千倍。此外,基于杯芳烃识别的选择性,不仅实现了酶调节的跨膜转运,而且构建了一种免标记的荧光检测激酶方法,该方法在药物高通量筛选方面具有潜在的应用价值。

4. 生物标志物的荧光传感

疾病诊断在医学意义上是指对人体生理或精神疾病及其病理原因所作的判断,是确定哪种疾病或病症可以解释病人的症状和体征的过程。医疗诊断一般需要收集病人的病患病情和体格数据两方面来做出病情判断。在体外检测方面,可以通过检测血液、尿液、粪便或组织中疾病标志物,实现疾病的诊断和早期预防。在诸多检测技术中,荧光光谱具有信号采集迅速、灵敏度高、操作简单、成本低廉等优点,从而被广泛应用于疾病检测和诊断中。

我们课题组致力于发展新型的荧光主客体对(reporter pairs),借助指示剂置换分析(indicator displacement assay, IDA)和超分子串联检测(supramolecular tandem assay),实现对疾病标志物的高灵敏和特异性检测。目前取得的阶段性进展分别发表在Chem. Sci.20112, 1722–1734;Chem. Eur. J., 201319, 8755–8759;Chem. Sci.20189, 2087–2091上。

      溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA) 是卵巢癌等妇科恶性肿瘤早期诊断的理想标志物,但其在血液中的含量很低(0.0001-0.0632 mM),且血液中干扰物众多,因此检测难度大。我们根据LPA的结构特点,设计合成了新型胍基修饰杯芳烃受体,对LPA具有选择性强键合能力。进而构筑荧光主客体对,借助IDA和差异传感(differential sensing)方法,实现了对LPA的高灵敏、特异性检测。在此基础上,将该超分子传感体系应用于血清中LPA的检测。在无需对血清样本进行任何处理的情况下,可直接定量检测出LPA的浓度,检测限低至0.0017 mM,符合临床诊断的需要。采取卵巢癌小鼠和正常小鼠血液样本,对比实验发现荧光信号给出显著性差异,即该超分子传感体系能够有效区分患癌血液和正常血液。该基于杯芳烃分子识别的超分子传感方法在卵巢癌等妇科恶性肿瘤早期诊断中具有广阔的应用前景(国家发明专利:201711391952.0)。