胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺最常见的肿瘤疾病，死亡率极高。手术切除后辅助化疗是目前唯一可以治愈的疗法，但只有小部分患者可以进行手术切除。对于无法手术的患者，姑息性化疗和放疗就是少数临床可用选项，然而患者往往会面临预后不良等情况。胰腺导管腺癌预后不良的主要原因是存在致密的纤维化基质，间质液压力升高和乏血管性，这阻碍了药物向肿瘤组织的扩散；同时，由于血管过少引起的缺氧特征，胰腺导管腺癌表现出较高的放射抗性。因此，如何提高胰腺导管腺癌患者的生存时间，改善患者预后不良的情况，仍然面临着巨大的挑战。

鉴于以上问题，近日，来自北京化工大学喻青松副教授/甘志华教授团队提出了一种针对胰腺导管腺癌的新型多功能放化疗纳米增敏剂。相关成果以标题为“Deep-Penetrating Triple-Responsive Prodrug Nano-Sensitizer Actuates Efficient Chemoradiotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Models”发表在《Small》。北京化工大学生命科学与技术学院的博士研究生唐小虎、硕士研究生俞艳婷和北京妇产医院的杜霄勐为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金(51973014, 21774008, 52033001)和中央高校基本科研业务费(XK1701, XK1802-8, and BUCTRC201912)的支持。

该研究团队设计了一种同时具有深度肿瘤穿透、谷胱甘肽（GSH）与乏氧多重响应性药物释放、和乏氧放射增敏特性的多功能放化疗增敏剂，通过两亲嵌段共聚物的谷氨酸残基延长血液循环和增加肿瘤富集，利用肿瘤细胞过表达的γ-谷氨酰转肽酶 (GGT)催化产生阳离子以实现有效的内吞作用和转胞吞作用，从而进一步驱动肿瘤的深度穿透。在乏氧条件下，负载的顺铂（Pt(IV)）前药可响应细胞内过量的 GSH 和硝基还原酶而在癌细胞内释放。释放的 Pt(II) 药物和甲硝唑残基可使 PDAC 细胞对放化疗敏感，从而显著降低造成肿瘤细胞大量损伤所需的辐射剂量。因此，这种多功能纳米治疗增敏剂可以明显抑制肿瘤生长和转移外，其多重响应性也赋予了其极佳的安全性，使其成为 PDAC 患者新辅助放化疗的潜在候选者。

图1 放化疗增敏剂的制备过程及肿瘤富集、肿瘤穿透、药物释放和药物活化的机制。

图2  放化疗增敏剂的理化性质表征。

图3  放化疗增敏剂的放疗增敏能力评估。

图4 放化疗增敏剂的肿瘤穿透效果。

图5 放化疗增敏剂的体内生物分布以及对皮下肿瘤的抑制效果。

图6 放化疗增敏剂对原位胰腺癌肿瘤的生长及转移的抑制效果。

北京化工大学喻青松副教授：中国科学院化学研究所博士，北京化工大学博士后，近年来主要从事新型药物载体高分子材料合成方法学、智能高分子抗肿瘤纳米药物设计、高分子纳米药物纳米特性与递送过程生理屏障相关性研究。以第一/通讯作者在Adv. Mater., Adv. Funct. Mater.，ACS Nano，Small, Biomaterials, J. Controlled Rel., Biomacromolecules等国际期刊上发表SCI论文26余篇。申请中国发明专利12项，授权7项。获得国家自然科学基金青年、面上项目，教育部ZBYY联合基金等资助。

北京化工大学甘志华教授团队近年来主要围绕聚合物结构设计与可控合成、结构与性能关系、抗肿瘤纳米载药体系的制备与性能、表界面性质对细胞生长的影响规律、高性能化与加工制备研究开展研究。在Adv. Mater., Adv. Funct. Mater.，ACS Nano，Small，Biomaterials，J. Controlled Release，ACS AMI等国际期刊上发表SCI论文110余篇，授权发明专利10余项。团队负责人先后获国家杰出青年基金、国家自然科学基金重大项目、重点项目、科技部重点研发计划等项目资助。课题组有教师5人，其中教授1人、副教授4人，实验室长期招收具有生物、材料与化工和高分子材料等相关专业背景的优秀硕士生和博士生。如有意愿请联系喻老师：yuqs@mail.buct.edu.cn。