关键词：肿瘤化疗，级联响应性，多药耐药性，比例药物递送，药物同步释放

化疗是多种癌症常见且必不可少的治疗方法，但几乎所有的临床一线的抗癌化疗药物均显示出剂量依赖性的非特异性细胞毒性。癌症的生理复杂性使细胞呈现出多药耐药性（multidrug resistance, MDR）也是是临床癌症治疗的主要障碍。为此，将两种或更多可用的、具有不重叠的全身性毒性或不同治疗机制的药物协同使用便成为一种优先策略。但是只有按照特定比例配伍才能更好地发挥协同抑制效果。然而由于不同药物体内药代动力学行为差异较大、难以精准控制到达肿瘤组织的药物比例。纳米递送系统的发展可一定层度上解决体外筛选药物的体内递送问题，但如何实现药物比例精准调控以及精确递送仍是亟待解决的难题。

鉴于此，北京化工大学生命科学与技术学院甘志华教授与喻青松副教授在《Advanced Materials》期刊 (IF = 30.849)上发表了题为“Co-Delivery of Precisely Prescribed Multi-Prodrug Combination by Engineered Nanocarrier Enables Efficient Individualized Cancer Chemotherapy”的文章（DOI: 10.1002/adma.202110490）。文章提出，采用基于低分子量聚乳酸的前药策略对三种临床药物进行有效地化学修饰，同时基于肿瘤微环境特点，设计并合成了键合靶向肿瘤靶向穿透肽（iRGD）的两亲性聚合物iRGD-PLA-ss-PHPMA作为药物递送载体。基于微流控纳米沉淀技术，该团队成功构建具有相同纳米特性的三元前药纳米体系。该策略不仅能够很好地统一各母药的特性，使药物能按照特定比例负载，并使药物同步地释放，达到对药物比例进行精确调控从而实现三药协同的目的。该研究成功对不同耐药性肿瘤实施不同药物比例的联合化疗并获得优异的治疗效果，为癌症患者精准个性化治疗效提供一种潜在治疗策略。该项研究得到国家自然科学基金等的资助与支持（51973014, 21774008, 52033001,和51390481）。

本文要点：

1、针对多种化疗药物载药率低，比例不易调控以及共递送难的不足，合成了结构和组成可精确调控的聚乳酸载体和二聚体前药，通过微流控纳米沉淀技术制备了高效负载三种前药的纳米粒子，具有高度一致的纳米特性，可精确负载任意比例前药组合，并保持同步释放，赋予纳米载药体系工程化的潜质（图1）。

图1 三元载药体系联合给药用于癌症患者精准个性化治疗的原理示意图。

2. 由于新药开发的速度较慢时间周期较长，将两种或更多临床可用的、具有不重叠的全身性毒性和不同治疗机制的药物协同使用便成为一种最佳策略。利用高通量筛选确定组合药物药物的最佳比例，证实三药联合使用可共同上调促凋亡蛋白（p53，p21，caspase 3和 bax）的表达同时下调抑凋亡蛋白(bcl-2和caspase 9)的表达。通过构建小鼠皮下MCF-7/DOX乳腺癌（人乳腺癌阿霉素耐药细胞）模型和MCF-7/PTX乳腺癌（人乳腺癌紫杉醇耐药细胞）模型，发现体外筛选的多元药物组合的体内精准递送可显著增强肿瘤抑制效果，为改善并提升临床上对单一疗法产生耐药的恶性肿瘤治疗效果提供了潜在的解决方案（图2）。

图2 高通量筛选获取最佳药物比例以及三元载药体系对不同耐药肿瘤的抑廇效果

3. 肿瘤血管外渗困难和肿瘤组织穿透能力弱是纳米药物应用的瓶颈。为此该团队构建了键合组织穿透肽iRGD的多元载药体系。发现iRGD修饰的纳米载体具有主动靶向和增强纳米粒子肿瘤组织穿透的能力，可有效克服多级生理屏障，结合多元前药的联合运用可有效抑制原位肿瘤的生长和转移（图3）。

图3 修饰有iRGD的级联响应型三元载药体系抑廇与预防肺转移效果

整体而言，本研究通过对癌症临床一线药物的化学性质改良以及药物载体的合理构建，实现对药物比例进行精确调控，同步释放，精确共递送，为实现临床上多药精准联合递送提供一种潜在的设计思路。该多元载药体系有望通过发挥纳米递送体系和联合治疗的多重优势改善恶性肿瘤治疗效果，解决单一药物毒副作用大且易产生耐药性的临床难题，为癌症患者量身订制个性化组合治疗提供一种潜在的药物递送策略。

作者团队简介：

北京化工大学喻青松副教授：近年来主要从事新型药物载体高分子材料合成方法学、智能高分子抗肿瘤纳米药物设计、高分子纳米药物纳米特性与递送过程生理屏障相关性研究。以第一/通讯作者在Adv. Mater., Biomaterials, ACS Nano, J. Controlled Release, Biomacromolecules等国际期刊上发表SCI论文20余篇。申请中国发明专利12项，授权7项。获得国家自然科学基金青年、面上项目，教育部ZBYY联合基金等资助。

北京化工大学甘志华教授：近年来主要围绕聚合物结构设计与可控合成、结构与性能关系、抗肿瘤纳米载药体系的制备与性能、表界面性质对细胞生长的影响规律、高性能化与加工制备研究开展研究。在Adv. Mater., ACS Nano，Biomaterials， J. Controlled Release, ACS AMI, Biomacromolecules等国际期刊上发表SCI论文110余篇，授权发明专利10余项。获国家杰出青年基金、国家自然科学基金重大项目、重点项目、科技部重点研发计划等项目资助。 

相关链接：

Y. Li, Y. Jiang, Z. Zheng, N. Du, S. Guan, W. Guo, X. Tang, J. Cui, L. Zhang, K. Liu, Q. Yu, Z. Gan, Advanced materials 2022, e2110490.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202110490