光学纯的α-氨基酸是一类十分重要的有机合成砌块，其广泛存在于活性天然产物及药物分子的核心骨架中。人类必需的20种氨基酸即蛋白源氨基酸是构成生命体中多肽和蛋白质的基本单元，其中大多数包含α-叔碳立体中心。近日，我校化学与分子工程学院陈宜峰研究团队在手性α-季碳氨基酸模块化合成研究领域取得新进展，相关研究成果发表于《Nature Chemistry》（DOI：10.1038/s41557-023-01378-9）。

  具有良好的结构刚性及多样性的非蛋白源氨基酸α-季碳氨基酸衍生物难以通过自然界获得，也无法通过一些目前构建非天然手性氨基酸较为成熟的方法如不对称氢化反应来实现。由于季碳立体中心的空间拥挤，构建难度也相对更大。有机金属试剂对α-酮亚胺酯的不对称加成反应是合成手性α-季碳氨基酸衍生物最为直接有效的方法之一，但反应的普适性窄、缺乏官能团多样性、原子及步骤经济性差等问题在一定程度上限制了该方法的应用。到目前为止，非天然手性α-季碳氨基酸的多样性合成仍极具挑战。在药物合成化学中，对映体富集的α-季碳氨基酸衍生物很多情况下仍然是通过手性拆分来完成。

  基于对不饱和键立体专一性转化的研究兴趣，在该项研究中，作者利用丰产金属钴催化不对称还原加成为手段，以非活化烷基卤代物作为亲电试剂，通过不对称催化诱导策略克服自由基对亚胺直接加成的科学难题，实现了C=N键的不对称aza-Barbier反应，以高收率及出色的对映选择性实现了多样化手性α-季碳氨基酸衍生物的简便高效合成。该方法避免了金属有机试剂的使用，具有十分出色的官能团容忍性。底物适用性广泛，非活化的一级、二级和三级的烷基碘代物、溴代物及氯代物均能顺利地参与反应。该方法还提供了一类模块化合成3至7元含氮杂环的通用平台，在化学、生物及制药等领域具有潜在的应用价值。

     该工作由我校博士后伍贤青完成，得到了陈宜峰教授、曲景平教授的悉心指导。该工作得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市启明星计划、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、上海市扬帆计划、中央高校基本科研业务费、中国博士后科学基金等资金支持。

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https://doi.org/10.1038/s41557-023-01378-9