胃癌（gastric cancer，GC）是严重影响人类健康的恶性肿瘤之一。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020年的统计数据显示，每年新增GC患者超过100万人，GC的全球死亡率为7.7%。虽然近年来胃癌的诊治策略不断优化，但整体预后仍不尽理想。因此，迫切需要进一步探索GC的发病机制，以寻找有效的诊断和治疗靶点。

   胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3（Insulin like growth factor II mRNA binding protein 3，IGF2BP3）是RNA结合蛋白（RNA binding proteins RBPs）中的一种，在包括GC在内的多种肿瘤中表达升高，且促进肿瘤的发生发展。机制上，IGF2BP3在肿瘤中通常与mRNA结合，进而影响mRNA的成熟、翻译和稳定性等发挥生物学功能。目前，IGF2BP3蛋白也逐渐被证实可以与非编码RNA相互作用影响肿瘤的进展。

   环状RNA（circular RNAs，circRNAs）是非编码RNA重要的新成员，在真核生物中大量表达。研究发现，一些circRNAs已被证实在多种癌症的发生发展中起着重要的调控作用，具有潜在的临床应用价值。在GC中，有研究发现circRNAs可以与IGF2BP3蛋白结合而参与GC的进展。然而，circRNAs是否直接调控GC中IGF2BP3的表达尚不清楚。因此，探索更多circRNA-IGF2BP3的作用方式，发现更多有功能的circRNA，对胃癌防治以及提高患者的生活质量具有重要的意义。近日重庆医科大学药学院肖斌教授团队在《Journal of Translational Medicine》发表了题为“CircNFATC3 promotes the proliferation of gastric cancer through binding to IGF2BP3 and restricting its ubiquitination to enhance CCND1 mRNA stability”的研究论文。

   该研究揭示了一个新的circNFATC3-IGF2BP3-CCND1作用轴，促进胃癌细胞的增殖；也揭示了环状RNA与IGF2BP3互作的新模式，有可能成为新的GC治疗靶点。研究发现circNFATC3是一个与IGF2BP3蛋白结合的circRNA，其在GC组织中的表达水平显著升高，且与肿瘤体积呈正相关。功能上，干扰circNFATC3表达会抑制GC细胞在体内外的增殖。机制上，circNFATC3可能通过抑制TRIM25介导的IGF2BP3蛋白泛素化，增强了IGF2BP3蛋白的稳定性，进而增强CCND1 mRNA的稳定性，促进了GC增殖。近年来，肖斌教授团队在环状RNA与IGF2BPs蛋白家族互作方面取得了一系列成果，证实环状RNA-IGF2BPs的作用方式复杂多样，可以通过竞争结合、协同促进、协同抑制等机制，影响下游基因的mRNA稳定性，调控肿瘤的增殖和转移（J Exp Clin Cancer  Res.2022 Aug 19;41(1):251；Clin Transl Med.2022 Jul;12(7):e994；Mol Ther Nucleic Acids.2021.26:649-664）。本研究是对环状RNA-IGF2BPs互作方式的有力补充，证明环状RNA还能通过稳定IGF2BPs蛋白发挥促癌功能。总之，环状RNA-IGF2BPs的互作为肿瘤的治疗提供了新靶点。

                                           机制图：

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