来自海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）高洁研究员生物医用材料课题组在《J Control Release》期刊2024年336期发表题为“Autophagy-modulating biomembrane nanostructures: A robust anticancer weapon by modulating the inner and outer cancer environment ”的综述。近年来，生物膜纳米载体（如脂质体、细胞膜纳米载体和外泌体等）以其良好生物相容性、多功能性和低毒性，显示出强大抗肿瘤效果，然而，生物膜纳米载体的抗肿瘤效果受到肿瘤耐药（放化疗耐药）的影响导致疗效较差，另外随着肿瘤免疫治疗研究深入，纳米载体的激活抗肿瘤免疫能力越来越受研究者重视，然而许多生物膜纳米载体的诱导肿瘤免疫反应不足，致使抗肿瘤效应较差。自噬是一种保守的细胞过程，它是将大分子和细胞器转运至溶酶体，使其降解并回收再利用的过程。近年来发现自噬与肿瘤耐药和抗肿瘤免疫反应密切相关，调节自噬可以通过克服耐药和刺激抗肿瘤免疫反应来提高生物膜纳米载体的抗肿瘤活性。本综述总结了自噬在肿瘤发生、发展、转移、肿瘤免疫和耐药的作用。此外，作者重点介绍了生物膜纳米载体通过调控自噬实现抗肿瘤效应的最新研究进展，同时深入分析该创新治疗策略的未来临床转化前景和挑战。本综述旨在为阐明自噬调节生物膜纳米载体的抗肿瘤机制提供有价值见解。

一、课题组前期在自噬调控纳米载体方面的工作

我们课题组前期在自噬调控纳米载体方向取得了一系列成果：首次揭示了阳离子脂质纳米材料通过增加溶酶体膜通透性和抑制晚期自噬诱导细胞坏死的新机制，为设计更安全的基因传递系统提供了理论依据（Nanomedicine (Lond) 2016;11(23):3117-3137）^[1]；在此基础上，我们和密歇根大学安娜堡分校James Moon课题组合作，进一步揭示脂质纳米材料可以通过抑制自噬促进抗原交叉呈递的新机制，为脂质纳米材料应用于肿瘤疫苗提供了重要理论依据（In J Nanomedicine 2017;12:1251-1264）^[2]；自噬不仅能激活获得性免疫，我们还发现金纳米颗粒可以诱导溶酶体功能障碍抑制自噬，从而调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1极化产生抗肿瘤免疫效应，该项工作为纳米材料调控抗肿瘤固有免疫提供理论支撑（Acta Pharmaceutica Sinica B. 2022;12(7):3124-3138）^[3]。自噬过度激活也可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活抗肿瘤免疫。受此启发，我们构建了锌离子和双硫仑双负载的介孔二氧化硅纳米载体，该载体在肿瘤酸性环境实现响应性降解，双硫仑和锌在肿瘤原位螯合不仅可以直接诱导肿瘤自噬性死亡，而且强烈激活自噬，诱导ICD和抗肿瘤免疫（Bioactive Materials 2023;29:116-131）^[4]。该工作首次提出肿瘤酸性环境响应锌离子和二硫仑原位螯合激活自噬、诱导ICD和抗肿瘤免疫反应新策略。

二、生物膜纳米载体调节自噬治疗肿瘤

首先，该综述总结了自噬在调节肿瘤发生、进展和转移、肿瘤免疫和肿瘤耐药性的作用。在肿瘤发生早期，自噬通过去除受损的细胞器和蛋白质来促进体内平衡，从而发挥肿瘤抑制作用，在肿瘤发展和晚期，自噬通过减缓环境压力、逃脱免疫监测和降解化疗药物等多重机制来促进肿瘤细胞的生长、转移和对抗肿瘤治疗的抵抗。因此，对自噬的精确调节的生物膜纳米载体可以作为一种有效的抗肿瘤方法。此外，各种自噬调节药物的临床前试验已广泛使用氯喹（CQ）和羟基氯喹（HCQ）来抑制自噬，以提高抗肿瘤药物的疗效。研究已经证明了核酸药物，包括微小RNA（miRNA）和环状RNA，在调节自噬方面的潜力。然而，这些自噬调节药物的临床应用受到了一些挑战，如快速清除、选择性和生物利用度差、药物积累减少、耐药性和向肿瘤部位的药物递送不足。实现有效的自噬调节通常需要更高的药物剂量，这可能导致全身细胞毒性。尽管正在进行研究以发现用于肿瘤治疗的小分子自噬抑制剂，但由于缺乏选择性，这些抑制剂中的大多数尚未进入临床试验。因此，开发用于自噬调节药物的合适的药物递送系统代表了调节自噬的一种有前途且有效的方法。

在本综述中，作者介绍了使用生物膜纳米载体在肿瘤内外环境中调节自噬的抗肿瘤进展。不同的生物膜纳米载体，可以通过递送不同的药物来调节自噬以实现肿瘤治疗。重点总结了用于肿瘤治疗的基于自噬的生物膜纳米载体，比较了不同生物膜纳米载体（包括脂质体、细胞膜包被的纳米载体和外泌体）在调节自噬中的不同性质和用途。例如，脂质体可以通过其内在特性或其传递的自噬调节剂影响自噬。例如阳离子脂质体介导的自噬抑制可能会发生一系列细胞和分子事件，例如增加细胞坏死和抗原交叉呈递。脂质体能够提高自噬调节药物和基因的递送效率，增强其肿瘤靶向能力。细胞膜涂覆的纳米载体可以逃避网状内皮系统的清除，从而延长其循环时间。细胞膜上的不同蛋白质也可以赋予纳米载体特定的靶向能力。外泌体可以影响肿瘤的发生、生长、转移和耐药性。外泌体本身会携带多种物质，包括miRNAs，可以通过各种信号通路调节细胞自噬，改善肿瘤治疗。此外，自噬也可以影响外泌体的生物发生和分泌。另外，生物膜纳米载体可以抑制自噬以提高肿瘤的治疗效果，还可以诱导过度的自噬激活以改善自噬细胞死亡或免疫原性细胞死亡（ICD）以改善抗肿瘤免疫反应。此外，本综述强调了肿瘤治疗中使用自噬调节生物膜纳米载体相关的挑战，包括需要更好地理解自噬调节的机制，开发更有效的药物递送系统，以及优化生物膜纳米载体的设计原理。

三、利用生物膜纳米载体调节自噬抗肿瘤作用的机制

本综述详细讨论了生物膜纳米载体在调节肿瘤细胞内外环境中对自噬和肿瘤治疗的作用。重点探讨了生物膜纳米载体调控肿瘤细胞内部环境和外部环境（包括树突状细胞、巨噬细胞和成纤维细胞）对抗肿瘤作用的影响。生物膜纳米载体对肿瘤细胞自噬调节作用的总结如下：（1）自噬保护的抑制：保护性自噬通常对肿瘤细胞具有保护作用，避免其发生细胞死亡；（2）诱导自噬性细胞死亡：自噬是细胞在面对内外部环境压力变化时的一种保护反应，但过度自噬会导致细胞自噬性死亡；（3）通过降解铁蛋白、增强铁死亡来诱导肿瘤细胞自噬：自噬通过降解铁蛋白促进铁死亡，铁蛋白是参与铁储存的蛋白质，其降解促进铁、脂质过氧化物和ROS的积累。生物膜纳米载体调节自噬对肿瘤微环境的影响总结如下：（1）树突状细胞：自噬通过LC3相关的吞噬作用稳定吞噬体(LAP)途径提高MHC-II抗原呈递效率。相反，自噬有助于内化并减少MHC-I抗原呈递，从而减少CD8+ T细胞的刺激及其反应。用自噬抑制剂治疗可增加抗原储存时间和长期增强MHC-I抗原交叉呈递；（2）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：迄今为止，关于自噬是否诱发TAMs的M1或M2极化尚未明确。有报道认为抑制肝癌自噬可导致巨噬细胞的M2极化。然而，有报道称CQ可诱导M1巨噬细胞极化，增强抗肿瘤免疫反应，我们也证明金纳米载体可以通过诱导溶酶体功能障碍、抑制自噬诱导TAMs的M1型极化；（3）肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs中的自噬增强肿瘤细胞的增殖和迁移，增加肿瘤细胞对放疗的抵抗力。因此，生物膜纳米载体可能通过调节自噬影响肿瘤细胞或肿瘤微环境细胞的行为，提高肿瘤治疗效果。

在本综述中，作者探讨了生物膜纳米载体通过调节肿瘤内外环境以治疗肿瘤的进展，并展望了其未来的发展前景。作者强调了深入探索生物膜纳米载体诱导肿瘤细胞自噬的分子机制的重要性，以期为这一领域的研究和应用提供有益的启示。总体而言，本综述为调节自噬的可行策略和生物膜纳米载体的设计原则提供了有价值的见解，旨在增强其在肿瘤治疗中的应用。通过解决当前应用的挑战，探索生物膜纳米载体与其他技术的结合，并扩大其应用，以潜在地提高用于治疗肿瘤的自噬调节生物膜纳米载体的有效性和临床安全性，将最大限度地提高抗肿瘤策略的治疗效果。

综述亮点：

1. 突出了不同的生物膜纳米载体，如脂质体、外泌体和细胞膜包覆的纳米载体，可以通过传递药物调节自噬从而实现肿瘤治疗；

2. 全面系统地介绍了自噬与肿瘤治疗的关系及如何利用生物膜纳米载体调控自噬和抗肿瘤；

3. 展望了自噬在肿瘤发生、进展和转移中的作用，以及通过调节肿瘤内外环境自噬的生物膜纳米载体的研究进展。

文章来源：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38142964/