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JMC | 基于去甲万古霉素和万古霉素的“氨基/胍基修饰策略”通过增强“膜-壁双重抑制”对抗细菌耐药性

英文原题：Single Amine or Guanidine Modification on Norvancomycin and Vancomycin to Overcome Multidrug-Resistance through Augmented Lipid II Binding and Increased Membrane Activity通讯作者：管栋梁（中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室）；章金勇（陆军军医大学）；王晓文（中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室）作者：Xiaolei Bian, Zhifu Chen, Fang Li, Yuanyuan Xie, Yi Li, Youhong Luo, Xiangman Zou, Hui Wang, Jingwen Zhang, Xiaowen Wang*, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*供稿：管栋梁课题组抗生素耐药性已被世界卫生组织宣布为全球十大公共卫生威胁之一。其中，2019年全球有127万人直接死于抗生素耐药性细菌感染，495万人的死亡与抗生素耐药性感染有关如果没有有效的策略来控制抗生素耐药性的发展，那么到2050年将会有1000万人因此而死亡。万古霉素和去甲万古霉素作为糖肽类抗生素的代表性成员，在临床上被用作对付顽固耐药革兰阳性菌感染的“最后一道防线”。它们主要通过与细菌细胞壁肽聚糖前体Lipid II的末端二肽结合，抑制其生物合成而发挥抗菌作用。对万古霉素耐药菌株VISA和VRE等阳性菌主要通过细胞壁增厚和Lipid II末端二肽突变获得对万古霉素的耐药性。而革兰氏阴性菌对糖肽类抗生素天然耐药主要是因为其外膜屏障阻止了具有较大分子量（> 1400 Da）的糖肽类抗生素的外膜有效渗透，使其无法到达周质空间的靶点部位。中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室的管栋梁课题组主要致力于新型糖肽类抗生素的开发，前期与其他研究团队合作开发了对抗耐药阳性菌感染的候选糖肽类抗生素新药SM-V-61，该候选新药刚刚获批进入临床研究。针对耐药性细菌感染的临床问题，管栋梁课题组和陆军军医大学章金勇课题组组成科研团队，合作开发了一种基于万古霉素和去甲万古霉素的单一氨基/胍基修饰策略，来对抗上述获得性耐药以及固有耐药性问题。首先研究人员合理设计并合成了一系列带有单个胺或胍官能团的万古霉素类似物，改变了各种连接子和修饰位点，对构效关系（SAR）进行了广泛深入的探究（图1）。体外抗菌活性结果显示许多衍生物的抗菌活性大大增强，达到了万古霉素的4-128倍（表1），且毒性较低。图1. 氨基/胍基修饰的万古霉素类似物的设计与合成表1. 优选化合物的体外抗菌活性最佳化合物 4g 表现出了更好的药代动力学和药效学特征，提示其具有较好的成药性，具有开发成候选新药的潜力。图2. 优选化合物4g的体内药代和药效评价作用机制研究揭示了 4g 的新颖作用机制（图3），解释了其有效克服耐药性的内在原因。其中在对抗耐药阳性菌方面，额外胍基化修饰的4g能够增加与细菌细胞膜的相互作用，造成通透性的提高和去极化。除此之外，4g还能够增加与Lipid II模拟肽的结合亲和力，进而增强了对细胞壁生物合成的抑制，造成了Park核苷酸的累积增加。而在对抗阴性菌方面，4g能够造成大肠杆菌外膜和内膜通透性的提高，克服固有耐药性，发挥抗阴性菌活性。图3. 优选化合物4g作用机制示意图本项工作中，烟台新药创制山东省实验室的科研助理卞晓磊和陆军军医大学的科研助理陈致富为论文的共同第一作者，中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室的管栋梁研究员、陆军军医大学的章金勇教授、管栋梁课题组博士后王晓文博士为共同通讯作者。同时感谢山东第二医科大学的张静文教授在安全性评价方面给予的大力支持，感谢中国科学院上海药物所的陈菲菲老师、湖南大学的冯欣欣教授对本研究中的部分生物实验的指导和帮助。该研究获得国家自然科学基金、烟台新药创制山东省实验室启动基金、上海市超级博士后基金、国家资助博士后研究人员计划C类的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Single Amine or Guanidine Modification on Norvancomycin and Vancomycin to Overcome Multidrug-Resistance through Augmented Lipid II Binding and Increased Membrane ActivityXiaolei Bian, Zhifu Chen, Fang Li, Yuanyuan Xie, Yi Li, Youhong Luo, Xiangman Zou, Hui Wang, Jingwen Zhang, Xiaowen Wang*, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02196 Published November 6, 2024© 2024 American Chemical Society导师介绍管栋梁https://www.x-mol.com/university/faculty/383031 （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-11-22

复旦大学JMC | 靶向HIV逆转录酶变构调节位点溶剂蛋白区域以扩大分子抗耐药活性

英文原题：Expanding the Solvent/Protein Region Occupation of the Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Binding Pocket for Improved Broad-Spectrum Anti-HIV-1 Efficacy: from Rigid Phenyl-Diarylpyrimidines to Flexible Hydrophilic Piperidine-Diarylpyrimidines通讯作者：陈芬儿、王帅（复旦大学）作者：Wen-Juan Huang, Christophe Pannecouque, Erik De Clercq, Angela Corona, Stefania Maloccu, Enzo Tramontano, Shuai Wang*, Fen-Er Chen*艾滋病（AIDS）是人免疫缺陷病毒（HIV）感染的重大传染病。据联合国艾滋病联合规划署2024年发布的全球艾滋病毒统计数据显示，全球有3990万人感染了HIV病毒；其中有130万为新增感染者，63万人死于艾滋病相关疾病。靶向逆转录酶是一种有效的HIV治疗策略。作为鸡尾酒疗法重要的组成部分，已有6种非核苷类逆转录酶抑制剂获FDA批准用于治疗艾滋病。然而，二代抑制剂依曲韦林和利匹韦林在临床长期使用过程中能够快速耐药性。因此，开发具有广谱抗耐药性的新型非核苷类逆转录酶抑制剂仍然是当前所面临的问题。近日，基于课题组前期研究基础，复旦大学陈芬儿院士（点击查看介绍）和王帅副研究员（点击查看介绍）团队通过扩大分子配体和逆转录酶变构调节口袋溶剂/蛋白质区域（区域II），开发了一系列具有广谱、低毒以及成药性良好的哌啶-二芳基嘧啶类非核苷逆转录酶抑制剂。其中，含有柔性亲水性哌啶-磺胺基团的代表性化合物15f显示出广谱的抗HIV-1活性，其对多种菌株具有纳摩尔级别的抑制活性，包括野生型HIV-1（EC50 = 3 nM）以及多种临床常见突变株（EC50 = 8~45 nM）。尤其是，15f对Y188L（EC50 = 23 nM）、F227L+V106A（EC50 = 15 nM）和RES056（EC50 = 45 nM）的抑制活性显著优于先导化合物7（EC50 (Y188L) = 161 nM；EC50 (F227L+V106A) = 1099 nM；EC50 (RES056) = 969 nM）。相比于依曲韦林和利匹韦林，15f的细胞毒性和选择性指数（CC50 = 18.23 μM，SI = 6537）均得到显著改善。分子对接结果表明，15f的哌啶-磺胺基团能有效占据变构调节口袋溶剂/蛋白质区域（区域II）。值得注意的是，15f对CYP酶（IC50 = 17.6~50 μM）和hERG（IC50 = 20 μM）均无明显抑制作用。单剂量急性毒性试验也未引起小鼠死亡或明显的病理损伤。因此，化合物15f可作为抗艾滋病候选化合物用于进一步开发。这一研究成果近期发表在Journal of Medicine Chemistry，复旦大学大学化学系博士研究生黄文娟为文章的第一作者，复旦大学陈芬儿院士和王帅副研究员为文章的通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金项目的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Expanding the Solvent/Protein Region Occupation of the Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Binding Pocket for Improved Broad-Spectrum Anti-HIV-1 Efficacy: from Rigid Phenyl-Diarylpyrimidines to Flexible Hydrophilic Piperidine-DiarylpyrimidinesWen-Juan Huang, Christophe Pannecouque, Erik De Clercq, Angela Corona, Stefania Maloccu, Enzo Tramontano, Shuai Wang*, Fen-Er Chen*J. Med. Chem., 2024, 67, 21, 19889–19904https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02413 Published November 5, 2024© 2024 American Chemical Society研究团队简介陈芬儿，中国工程院院士，复旦大学化学系教授、博士生导师，精细有机化工和原料药制造专家，担任中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会主任委员、教育部科技委药学与中医药学部主任。主要围绕HIV病毒中蛋白酶、逆转录酶、整合酶等靶点开展抗HIV创新药物的研发。在过去的20年中，陈院士课题组运用基于结构/片段的药物设计、骨架跃迁、分子杂交、生物电子等排等多种现代药物设计策略，开展了近15类全新结构类型的小分子抗HIV药物开发，其中2个高活性化合物已经完成了临床前研究，正在与相关企业开展进一步的新药开发。在国际顶级期刊Nat Commun, Angew Chem Int Ed, J Med Chem, Acta Pharm Sin B等发表SCI论文250余篇，申请中外发明专利102项（授权43项），主参编著作7部。此外，陈院士在手性药物合成方面，围绕实用高效催化剂、新型合成反应、生产新工艺等三个方面开展研究，取得了一批具有国际水平的研究成果，为发展我国化学工业和医药工业做出了突出贡献。相关成果获2005年国家技术发明二等奖、2007年国家科技进步二等奖、2006年何梁何利科学与技术进步奖、2006年中国专利金奖及省部级科技一等奖3项。https://www.x-mol.com/university/faculty/9636 王帅，复旦大学化学系副研究员、硕士生导师，入选2023上海市白玉兰浦江人才计划，担任中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会秘书、亚洲药物化学联盟《Asian Federation for Medicinal Chemistry》（AFMC）秘书、中国药学会药物化学专业委员会第十届委员会青年委员、上海市药学会第十届药物化学专业委员会委员以及中国药学会药物化学决策咨询专家团队青年研究员，受邀担任国际顶尖药物化学期刊J Med Chem 和Acta Pharm Sin B 青年编委以及Eur J Med Chem 客座主编。近年来，候选人围绕“如何解决临床药物耐药性”关键科学问题，提出并形成了以“变构位点、抑制外排和干预代偿策略”为核心策略的特色研究体系，设计多种原创抗耐药先导化合物，获得了包括研究论文和专利在内的代表性科研成果。近五年以第一和通讯（含共同）在药物化学领域权威期刊J Med Chem，Acta Pharm Sin B，Med Res Rev，Eur J Med Chem，Chin Chem Lett和Bioorg Chem共发表SCI论文29篇，申请国家发明专利9项（已获授权1项），先后主持国家自然科学基金和省部级自然基金2项。研究工作得到国际同行的高度关注和认可，并受邀为国际顶尖药物化学期刊Med Res Rev撰写综述文章。英国Sosei Heptares制药公司首席科学官Miles Congreve和Mark Pickworth博士在国际生物医学领域的重要学术评估平台H1 Connect（原Faculty Opinions）上，将P-gp抑制剂的研究作为“New Finding”重点推荐（The promising data for this compound suggests a broader development of ABCB1 inhibitors has great potential for identifying compounds that could be approved for clinical use in the future）。其中，2个高活性化合物已经完成了临床前研究，正在与相关企业开展进一步的新药开发。https://www.x-mol.com/university/faculty/382430 黄文娟，复旦大学药物化学博士生。主要研究方向：抗艾滋病药物的设计、合成及成药性研究。参与国家自然基金2项；以第一作者在J Med Chem和Eur J Med Chem期刊上发表3篇研究性论文。（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicine Chemistry 2024-11-15

深圳大学朱卫国教授团队JMC | 新型沉默信息调节因子SIRT6降解剂的发现及其介导的放化疗协同抗肝癌效应研究

英文原题：Discovery of Novel PROTAC SIRT6 Degraders with Potent Efficacy against Hepatocellular Carcinoma通讯作者： 朱卫国（深圳大学）作者： Jinbo Huang, Jiajie Su, Haiyu Wang, Jiayi Chen, Yuan Tian, Jun Zhang, Tingting Feng, Longjiang Di, Xiaopeng Lu, Hao Sheng, Qian Zhu, Xinyun Chen, Jingchao Wang, Xingkai He, Yerkezhan Yerkinkazhina, Zhongyi Xie, Yuxin Shu, Tianshu Kang, Huangqi Tang, Jinqin Qian, Wei-Guo Zhu*肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，它已成为全球癌症相关死亡的第三大原因。目前我国的肝癌新发病病例占全球病例45.3%，死亡数占47.1%；我国肝癌患者的5年生存率仅为12.1%，患者生存状况亟待改善。因此，开发基于新靶标、新机制的抗肝癌药物对于临床研究具有重要意义。沉默信息调节因子6 (SIRT6) 属于III型组蛋白去乙酰化酶，具有去乙酰化酶和单ADP核糖基转移酶双重活性。它通过调控基因修复与转录、影响代谢、调节炎症等参与许多病理、生理过程，在肿瘤的发生、发展以及化疗耐药性中发挥重要作用。临床研究数据表明，SIRT6在肝癌等多种癌症中表达水平明显升高，是重要的药物研发靶点。图1. 靶向SIRT6的PROTAC降解剂的设计策略蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras, PROTAC）通过对目标蛋白质进行靶向降解，实现抗肿瘤作用。本研究基于SIRT6抑制剂5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺衍生物和CBRN配体，设计并合成了42个含链状和刚性等不同连接子的靶向SIRT6的PROTAC小分子降解剂（图1）。通过系统的构效关系研究和活性评价，最终获得了高降解活性的SIRT6小分子降解剂SZU-B6。该降解剂能够高效地降解肝癌细胞SK-HEP-1、Huh-7等肝癌细胞中的SIRT6蛋白（DC50< 200 nM; Dmax> 90%），并与放化疗（IR和Sorafenib）结合显著抑制癌细胞增殖。机制研究表明，该降解剂可选择性结合SIRT6并以CRBN和泛素依赖方式降解SIRT6蛋白；降解剂能够抑制由放疗和化疗引起的DNA损伤与修复，阻碍染色质DNA重塑蛋白（CHD4和SNF2H）的招募，增强了肿瘤放化疗的敏感性（图2）。在SK-HEP-1移植瘤小鼠模型中，SZU-B6单独或与放化疗结合可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长（T/C: 38%&26%; 39%&18%）。图2. SIRT6降解剂介导的DNA损伤与修复生物学效应机制综上所述，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队设计并合成了一系列新型的高效的SIRT6降解剂，今后有望用于临床上治疗HCC选药物开发。相关研究成果近日发表在美国化学会药物化学领域期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。朱卫国教授团队长期从事表观遗传学领域的研究，该研究是延续组蛋白修饰酶在药物化学（J. Med. Chem. 2023, 66, 2, 1186-1209）以及DNA损伤修复机制（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2024, 121, e2320804121; Mol. Cell 2022, 82, 1–17; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 10684–10689; Nucleic Acids Res. 2020, 48, 2982–3000; Nat. Struct. Mol. Biol. 2023, 30, 1719–1734）等领域上的探索。该研究受到国家自然科学基金委员会、广东省科技计划、深圳市科技创新委员会以及深圳大学2035计划B类项目等资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery of Novel PROTAC SIRT6 Degraders with Potent Efficacy against Hepatocellular CarcinomaJinbo Huang, Jiajie Su, Haiyu Wang, Jiayi Chen, Yuan Tian, Jun Zhang, Tingting Feng, Longjiang Di, Xiaopeng Lu, Hao Sheng, Qian Zhu, Xinyun Chen, Jingchao Wang, Xingkai He, Yerkezhan Yerkinkazhina, Zhongyi Xie, Yuxin Shu, Tianshu Kang, Huangqi Tang, Jinqin Qian, Wei-Guo Zhu*J. Med. Chem. 2024, 67, 19, 17319-17349https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01223 Published September 25, 2024© 2024 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： X-MOL 2024-10-21

JMC综述 | 病毒蛋白二聚化调控：病毒抑制剂设计的新策略

英文原题：Viral Protein Dimerization Quality Control: A Design Strategy for a Potential Viral Inhibitor 通讯作者：展鹏（山东大学）；胡雪萍（山东大学）；刘新泳（山东大学）作者：Shaoqing Du, Xinyong Liu*, Xueping Hu*, Peng Zhan*蛋白质二聚化是病毒复制、组装或释放等关键步骤，在病毒生命周期中发挥关键作用。蛋白质二聚化调节剂（protein dimerization modulators）是一类小分子化合物，它们通过促进或抑制蛋白质之间的相互作用来调节蛋白质二聚化。这些调节剂的作用位点通常不位于蛋白质的活性位点（active site），而是位于蛋白质的另一特定区域，这些区域对于蛋白质的二聚化至关重要（图1）。蛋白质二聚化的调控是一个多方面的过程，包括多种因素和机制。深入了解蛋白质二聚化的复杂分子机制在生物医学应用中具有至关重要的意义。病毒蛋白二聚化调节剂与靶向活性位点的药物没有交叉耐药，这为开发新的抗病毒治疗策略提供了可能。目前，已有数种二聚化调节剂（例如：Lenacapavir，Morphothiadin）进入临床试验，凸显了该领域未来药物开发的广阔潜力。基于此山东大学展鹏教授课题组对蛋白二聚化调节剂在抗病毒研究中的设计及其应用进行了详细介绍。图1. 病毒二聚化调节剂的作用模式文章通过分析多种病毒二聚化调节剂与靶标的作用模式，指出了蛋白二聚化调节剂通过调节靶蛋白的结构和功能，提供了更多的药物发现机会。其中，HIV-1衣壳的精确组装和结构完整性在决定病毒感染性方面起着关键作用，针对该靶标使用化学调节剂可以有效地阻止HIV感染。PF74（15，图2）特异性结合位于衣壳蛋白NTD和CTD之间的空腔，但PF74抗HIV-1疗效有限，代谢稳定性较差，不适合临床应用。Gilead Sciences公司对PF74进行了结构改造，开发出GS-6207（Lenacapavir，17），在低摩尔浓度下显示出有效的抗HIV-1活性。Lenacapavir在预防艾滋病毒的三期临床试验中取得了突破性的成功，实现了零感染率，预示着长效抗逆转录病毒疗法进入了一个新时代，有可能彻底改变艾滋病毒的治疗策略。图2. 衣壳蛋白二聚化调节剂的结构与结合方式二聚化调节剂可以开发出与传统结合位点化合物截然不同的新型调节剂，SARS-CoV-2是一种包膜阳性单链RNA病毒，其主蛋白酶是治疗SARS-CoV-2的关键靶点（图3）。鉴于主蛋白酶在冠状病毒中的高度保守性，靶向其二聚化可成为设计广谱抗病毒药物的一种新的策略。实验中发现了多个变构口袋（图3A），通过X射线筛选技术，发现pelitinib（化合物25，图3C）显示出较高的抗病毒活性，EC50为1.25 μM（site 3）。这为开发新型抗SARS-CoV-2小分子药物提供了新思路。图3. SARS-CoV-2 主蛋白酶二聚化调节剂的结构及结合模式该研究近日在线发表在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，山东大学博士后杜少卿为第一作者，山东大学药学院展鹏教授、化学与化工学院胡雪萍副研究员与药学院刘新泳教授为该论文的共同通讯作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Viral Protein Dimerization Quality Control: A Design Strategy for a Potential Viral InhibitorShaoqing Du, Xinyong Liu*, Xueping Hu*, Peng Zhan*J. Med. Chem. 2024, 67, 19, 16951-16966https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01540 Published September 20, 2024© 2024 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-10-18

JMC社论 | 促进药物化学教育：整合化学生物学培养药物发现人才

英文原题：Boosting Med Chem Education: Integrating Biology for Drug Discovery Talents通讯作者： 欧阳亮、孙秋（四川大学）近日，四川大学欧阳亮、孙秋应Journal of Medicinal Chemistry 主编 Craig Lindsley 的邀请，在该期刊上发表了一篇题为“Boosting Med Chem Education: Integrating Biology for Drug Discovery Talents（促进药物化学教育：整合化学生物学培养药物发现人才）”的关于教育发展和人才培养的社论。在中国制药行业迅速崛起的背景下，药物化学教育正经历关键变革。培养具备跨学科知识、创新能力及实践经验的复合型人才，成为推动行业发展的关键。生物学在药物研发中的作用日益凸显，从靶标识别到细胞、动物模型验证，再到基于蛋白结构的药物设计，均离不开生物学的深度参与。在这一背景下，药物化学教学的改革取得了显著进展，其关键点可归结为以下三个方面：首先，课程体系实现了深刻变革，显著促进了跨学科的融合。这一变革的核心在于将生物化学、分子生物学及细胞生物学的精髓无缝融入药物化学的核心课程之中。通过这种整合，学生不仅能够深入理解药物的作用机制、靶标识别以及药物与生物分子间复杂的相互作用，还能在分子和细胞水平上掌握药物设计的精髓。同时，物理化学原理的引入，特别是量子化学在解析药物分子构效关系、稳定性及反应机理中的应用，进一步丰富了课程内容。同时，药物化学与生物学的最新进展相融合，如基因编辑、合成生物学、生物信息学等，以拓宽研究视野，并激发了创新思维。其次，教学方法的创新为药物化学教育注入了新的活力。实践教学环节得到了重点加强，学生在实验课程中能模拟整个药物开发流程。与制药公司和研究机构的合作，为学生提供了宝贵的实习机会，让他们能够亲身体验现实世界的药物研发工作，从而增强行业洞察力和实操技能。互动课堂的兴起，通过小组讨论、案例研究和角色扮演等多种形式，培养了学生的团队协作能力、批判性思维、有效沟通及决策制定能力。第三，人才培训模式也在不断创新，以适应个性化发展需求。导师制度的深化，使得学生能够与行业内的专业人士建立紧密联系，根据个人兴趣、优势及职业目标定制专属培训计划。灵活的学分制度赋予了学生更多自主选择权，他们可以在完成必修课程的基础上，根据兴趣选择药物设计、合成或分析等相关领域的选修课程。产学研合作模式的推广，如“3 + 1 + X”模式，不仅让学生深入行业前沿，还促进了学术与产业的深度融合，为人才培养提供了更广阔的平台。同时，创新和创业教育被融入教育体系，鼓励学生勇于竞争并敢于冒险，从而培养出具备冒险精神和创造力的未来领导者。最后，文章以四川大学生物治疗全国重点实验室的 “华西生物国重创新班” 为例，该创新班堪称本科创新人才跨学科成长的典范。以提升科研能力和培养创新思维为目标的教育思想，以兴趣为驱动、科研活动为载体的成长路径、以小班教学、“实验室轮换”、“一对一”科研导师制为特征的培养模式，吸引了众多来自化学、生命科学以及药学等不同门类的学生经过选拔进入创新班卓越成长。创新班的课程融合了多个跨学科课程，秉持“宽基础、高强度、重实践”的原则，全面涵盖了生物学、医学、药学等相关学科的基础课程、专业课程以及科研实践课程。此外，与产业导师的紧密合作，更是让学生能够将所学知识切实应用于现实的药物研发当中，为他们的职业生涯奠定坚实基础。综上所述，将化学生物学内容完美地融入药物化学教育，这既是学科发展的大势所趋，也是培养未来药物研发领军人才的必经之路。借助跨学科整合以及创新教学策略，全力培养既精通药物化学又熟稔生物科学的复合型人才，以此应对全球健康挑战，推动药物化学学科不断发展，实现创新、产业与教育的深度融合。值得一提的是，该社论得到了中山大学欧田苗教授的热忱指导。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Boosting Med Chem Education: Integrating Biology for Drug Discovery TalentsQiu Sun*, and Liang Ouyang*J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02208 Published September 24, 2024© 2024 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-10-11

叶娜/程岩JMC | 开发2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类小分子作为eEF2K降解剂用于三阴性乳腺癌治疗

英文原题：Structure–Activity Relationship Studies of Substituted 2-Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Analogues: Development of Potent eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast Cancer通讯作者：叶娜（苏州大学）；程岩（中南大学）作者：Xiaobao Zhao, Changxin Zhong, Rongfeng Zhu, Rong Gong, Bingyan Liu, Linhao He, Sheng Tian, Jing Jin, Ting Jiang, Jing-Lei Chen, Xiaoya Wan, Wenjing Liu, Shilong Jiang, Pan Deng, Yan Cheng*, Na Ye*三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其复发率高、总体预后差，占诊断乳腺癌的15-20%。真核生物延伸因子激酶2（eEF2K），是一种依赖于Ca2+和钙调蛋白的非典型α激酶，在细胞应激、缺氧和营养耗竭等条件下激活，通过调控其下游蛋白真核延伸因子2（eEF2）的磷酸化，以维持细胞能量稳态，从而适应细胞微环境的改变。异常的eEF2K活性与增强的肿瘤发生、侵袭和转移有关。越来越多的证据表明eEF2K在多种肿瘤中高表达，包括脑癌、肺癌、三阴性乳腺癌等。并且，药理抑制eEF2K可抑制肿瘤进展以及提高肿瘤免疫治疗效果。因此，eEF2K成为一个新兴的TNBC治疗靶点。然而，关于eEF2K调节剂（包括抑制剂和降解剂）的报道较少，已有的eEF2K调节剂在各种癌细胞中的抗增殖效果有限，因此eEF2K调节剂的发展仍处于起步阶段。近日，苏州大学叶娜副教授课题组与中南大学程岩教授课题组合作，从前期发现的单价降解剂C1（Adv Sci. 2024, 11, 2305035）出发，开展基于2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮骨架的构效关系研究，发现了稳定性提高、抗肿瘤活性增强的化合物36（图1）。SPR实验表明，化合物36与eEF2K结合较强，且具有浓度依赖性。此外，化合物36显著抑制了MDA-MB-231和HCC1806细胞的增殖、迁移和凋亡。图1. eEF2K降解剂36的发现机制研究发现，化合物36有效诱导eEF2K蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解（图2）。并且，蛋白热稳定性研究和氨基酸定点突变实验，进一步证实了化合物36与eEF2K蛋白的相互作用（图3）。此外，在TNBC细胞异种移植瘤小鼠模型中，化合物36展示了强大的抑制TNBC肿瘤生长作用，并且没有明显毒性（图4）。这些结果表明，化合物36作为一种有效的eEF2K小分子降解剂，有望成为潜在的TNBC治疗的新方法，并且值得进一步深入研究和开发。该工作为开发高效、低毒、具有自主知识产权的抗肿瘤药物奠定了坚实的基础。图2. 化合物36有效诱导eEF2K蛋白的降解图3. 化合物36特异性结合eEF2K蛋白图4. 化合物36在小鼠体内显著抑制肿瘤生长小结该研究近日在线发表在药物化学top期刊Journal of Medicinal Chemistry上，苏州大学硕士研究生赵小宝和中南大学硕士研究生钟常歆为共同第一作者，苏州大学药学院叶娜副教授与中南大学湘雅二医院程岩教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金和湖南省自然科学基金等项目的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Structure–Activity Relationship Studies of Substituted 2-Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Analogues: Development of Potent eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast CancerXiaobao Zhao, Changxin Zhong, Rongfeng Zhu, Rong Gong, Bingyan Liu, Linhao He, Sheng Tian, Jing Jin, Ting Jiang, Jing-Lei Chen, Xiaoya Wan, Wenjing Liu, Shilong Jiang, Pan Deng, Yan Cheng*, Na Ye*J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01484 Published August 29, 2024© 2024 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-09-11

JMC | 靶向LC3A/B的共价抑制剂药物化学优化与确证

英文原题：Structure-Based Design and Discovery of a Potent and Cell-Active LC3A/B Covalent Inhibitor通讯作者：付伟（复旦大学），陈凯先、罗成（中国科学院上海药物研究所）作者：Zhenfei Zhou, Siqi Huang, Shijie Fan, Xueyuan Li, Chengyu Wang, Wanlin Yu, Daohai Du, Yuanyuan Zhang, Kaixian Chen*, Wei Fu*, and Cheng Luo*细胞自噬（Autophagy）是一种在真核生物中高度保守的细胞稳态维持机制，具体为通过溶酶体（Lysosome）将细胞内组分进行降解和回收的过程。多项研究表明，细胞自噬紊乱与多种疾病相关，其中包括神经退行性疾病、感染、炎症、代谢异常、癌症和衰老等。因此，细胞自噬通路相关蛋白是疾病治疗的潜在干预靶标。LC3家族蛋白参与了自噬体的扩展延伸和封闭的过程，是自噬体形成和自噬底物降解至关重要的核心蛋白。LC3蛋白执行功能主要通过其蛋白相互作用界面，但是其蛋白-蛋白质相互作用界面缺少结合位点，难以利用小分子化合物进行靶向。因此已报道的小分子化合物普遍活性低、选择性差，细胞活性弱。在前期工作中，中国科学院上海药物研究所罗成研究员利用共价抑制剂设计策略结合多种分子生物学手段，开发得到了首个具有明确活性的LC3共价化合物DC-LC3in-D5（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 26105），其体外破坏蛋白相互作用活性达到200 nM，并在细胞层面能够实现自噬抑制。近日，罗成研究员团队在已有成果的基础上再次取得重要进展。通过分析团队获得的复合物晶体结构，将DC-LC3in类化合物分为共价弹头与非共价作用区两个部分重点探索构效关系，针对共价弹头部分的改造结果说明相隔两个亚甲基的三级胺对于活性有所提升，非共价部分的改造结果说明吲哚片段与双氯代苯片段对活性提升的作用十分明显。通过将优势片段吲哚与双氯代苯进行分子杂交的设计手段，得到了化合物LC3in-C42，使得小分子化合物加强了与LC3的疏水口袋HP2的非共价结合，实现了共价/非共价亲和力的平衡（图1）。图1. 分子对接预测LC3in-C42与LC3B的结合模式，并与现有的分子进行叠合比较。LC3in-C42体外通过AlphaScreen实验，表明其IC50值为7.6 nM。相较于DC-LC3in-D5显著提升（图2）。在细胞层面上，LC3in-C42展现出比DC-LC3inD5更强的自噬抑制能力，自噬流实验与免疫荧光实验表明，相较于DC-LC3in-D5，LC3in-C42可以在更低的浓度下抑制自噬（图3）。图2. 结构优化使得体外活性显著提升图3. 自噬流实验与免疫荧光表明LC3in-C42的自噬抑制能力显著强于DC-LC3in-D5在本研究中，该团队利用基于结构的药物设计策略和分子杂交手段，开发了截至目前为止活性最强的靶向LC3A/B的小分子共价抑制剂LC3in-C42。该化合物可作为一个优秀的化学探针用于探究LC3相关的自噬功能与机制研究，同时也为自噬相关疾病提供了一个潜在的先导化合物。相关研究成果发表在药物化学领域经典期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。复旦大学与中科院上海药物研究所/中科中山药物创新研究院联合培养博士生周振飞、上海药物研究所博士生黄思琦、中科中山药创院助理研究员范仕杰为该论文共同第一作者，复旦大学付伟教授、上海药物研究所陈凯先院士、罗成研究员为该论文的共同通讯作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Structure-Based Design and Discovery of a Potent and Cell-Active LC3A/B Covalent InhibitorZhenfei Zhou, Siqi Huang, Shijie Fan, Xueyuan Li, Chengyu Wang, Wanlin Yu, Daohai Du, Yuanyuan Zhang, Kaixian Chen*, Wei Fu*, and Cheng Luo*J. Med. Chem. 2024, 67, 14, 12184–12204Publication Date: July 15, 2024https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00898 © 2024 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-09-02

国科大杭高院柳红团队JMC | 靶向Nav1.2的癫痫治疗先导化合物

英文原题：Discovery of Novel Pyrimidine-Based Derivatives as Nav1.2 Inhibitors with Efficacy in Mouse Models of Epilepsy通讯作者： 柳红（国科大杭州高等研究院）；高召兵（中国科学院上海药物研究所）作者：Guoxue He, Yueming Zheng, Shunzhen Chang, Long Wang, Xiaohao Yang, Haishuang Hao, Jiyuan Li, Xian Zhang, Fuyun Tian, Xuewu Liang, Haiyan Xu, Pei Wang, Xueqin Chen, Zeyu Cao, Sui Fang, Zhaobing Gao*, Hong Liu*癫痫是一类由大脑神经元异常放电所引起的、以短暂的大脑功能失常为特征的常见神经精神疾病，易反复发作，严重影响患者的身体健康和生活质量。全世界大约有7000万癫痫患者，我国约有1000万患者。抗癫痫药物作为目前癫痫治疗的主要方式，约70%的癫痫患者可得到不同程度的缓解，但仍有30%的癫痫患者在使用了两种或两种以上抗癫痫药物后，仍无法得到有效治疗，称为难治性癫痫。电压门控钠离子通道Nav1.2的功能异常与癫痫密切相关，Nav1.2被认为是潜在的新型优良抗癫痫药物靶点，其抑制剂是一种潜在的治疗策略。然而，现有Nav1.2抑制剂结构类型少、活性差、选择性不佳，制约了靶向性药物的研发。近日，国科大杭州高等研究院柳红（点击查看介绍）和中国科学院上海药物研究所高召兵（点击查看介绍）团队在J. Med. Chem.上发表研究论文，报道了一类新型、高效的嘧啶类衍生物，表现出良好的Nav1.2通道体外抑制活性。在抗癫痫药物临床申报指南推荐的两个必备模型（最大电休克模型MES和6 Hz模型）中，联合团队开发的Nav1.2抑制剂可有效缓解小鼠的癫痫发作。该研究团队基于高通量筛选和构效优化策略，开发了一系列全新的嘧啶类Nav1.2抑制剂。其中，化合物14和35表现出强效的体外活性，IC50值分别为120和65 nM，化合物35是已报道体外活性最强的Nav1.2抑制剂之一（图1）。化合物14经腹腔注射后，显示良好的药代动力学性能（F = 43%）和脑渗透能力（B/P = 3.6）。在最大电休克小鼠模型中，化合物14和35的体内抗癫痫ED50值分别为3.2和11.1 mg/kg，化合物35在6 Hz（32 mA）小鼠模型中的ED50值为18.5 mg/kg。本研究提供并拓展了作用于Nav1.2的小分子抑制剂类型，为后续开发潜在抗癫痫候选药物提供了重要参考。图1. 先导化合物14、15和35对钠通道Nav1.2的量效关系曲线图2. 先导化合物14、15和35的体内抗癫痫药效和安全性。（A-B）先导化合物对最大电休克模型和6 Hz（32 mA）癫痫模型小鼠的体内药效。（C）先导化合物对转棒模型小鼠神经运动功能的影响。国科大杭州高等研究院助理研究员何国学、中国科学院上海药物研究所郑月明副研究员、国科大杭州高等研究院硕士研究生常顺珍以及上海药物研究所硕士研究生王龙为本文的共同第一作者。中国科学院上海药物研究所柳红研究员和高召兵研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金和杭州高等研究院科研基金的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery of Novel Pyrimidine-Based Derivatives as Nav1.2 Inhibitors with Efficacy in Mouse Models of EpilepsyGuoxue He, Yueming Zheng, Shunzhen Chang, Long Wang, Xiaohao Yang, Haishuang Hao, Jiyuan Li, Xian Zhang, Fuyun Tian, Xuewu Liang, Haiyan Xu, Pei Wang, Xueqin Chen, Zeyu Cao, Sui Fang, Zhaobing Gao*, Hong Liu*J. Med. Chem. 2024, 67, 15, 12912-12931https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00861 Published Date: July 22, 2024Copyright © 2024 American Chemical Society导师介绍柳红https://www.x-mol.com/university/faculty/22893 高召兵https://www.x-mol.com/university/faculty/211720 （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-08-28

中山大学JMC | 新型肽类拮抗剂靶向GPR55用于肝脏炎症和纤维化治疗

英文原题：Discovery of Novel Peptide Antagonists Targeting GPR55 for Liver Inflammation and Fibrosis作者：Zihan Shi, Xianyan Liu, Shuohan Wu, Nazi Song, Qinglin Tang, Haonan Li, Suijia Luo, Albert S. C. Chan, Xiaoqing Cai*, Han Liu*, and Xianxing Jiang*图文解读肝纤维化是一种严重的全球健康问题，由慢性乙型和丙型肝炎感染、酒精滥用和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等因素导致。GPR55作为一种假定的类大麻素受体参与多种生物过程，包括脂质代谢、炎症和细胞凋亡。研究表明，GPR55在受损肝脏中表达过高，其激活会导致肝细胞脂质积累和肝损伤。因此，拮抗GPR55可能成为治疗肝纤维化的新策略。本文研究团队设计并合成了一系列基于已知GPR55结合肽P1（CKKNSPTLC）的环肽，并进行了结构优化，开发出新型环肽P1-1。体外研究显示，P1-1在抑制LX2细胞中α-SMA和COL1α表达方面表现出显著优于P1的效能。进一步的体内研究表明，P1-1在CCl4诱导和MCD饮食诱导的小鼠肝纤维化模型中能有效缓解炎症和纤维化（图1）。图1. 本文工作概览作者首先通过固相合成的方式合成了环肽P1，并在LX-2细胞上进行了药效剂量的测试，在确认其能够有效降低胶原蛋白的产生后，在环肽基础上进行了丙氨酸扫描的实验，并结合分子对接的结果进行了非保守氨基酸的替换。最终发现了多肽P1-1这个药效更好的改造肽（图2）。图2. 多肽P1的合成及对接结果接下来，作者评估了多肽P1-1在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中的体内药理作用。小鼠每天接受150 μg/kg或300 μg/kg剂量的P1-1治疗，持续三周。肝脏切片通过染色评估纤维化生物标志物的水平，发现药物能够有效减少胶原的沉积。H&E染色和CD68（巨噬细胞浸润标志物）免疫组化染色显示，P1-1治疗显著减少了脂肪变性和炎症区域（图3）。图3. 多肽P1-1在小鼠肝纤维化模型中的药理作用为了进一步评估P1-1在恢复肝纤维化方面的效果，作者使用了蛋氨酸和胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的肝纤维化模型，该模型可以诱导非酒精性脂肪性肝炎（NASH）并导致小鼠体重显著下降。与喂食足够蛋氨酸和胆碱（MCS）饮食的小鼠相比，MCD饮食的小鼠表现出显著的肝细胞气球样变，这是NASH的标志性病变，并伴有纤维化。肝脏切片染色结果显示MCD饮食在小鼠肝脏中引发了显著的脂肪变性、形态变化和细胞周围纤维化。经过P1-1治疗后，炎症浸润和胶原沉积显著减少。CD68和Ly6G的免疫组化染色显示，P1-1治疗显著减少了肝脏炎症。作者还进行了qPCR分析，评估P1-1对肝脂肪生成和β-氧化的影响，结果显示P1-1上调了与脂肪酸β-氧化相关的基因，并下调了与脂肪酸合成和炎症因子相关的基因。这些发现表明，P1-1减轻了肝脏炎症并在MCD饮食诱导的肝损伤中恢复了肝功能（图4）。图4. 多肽P1-1缓解肝脏炎症和肝损伤最后，作者发现在两个动物模型中P1-1均可以降低ROS活性氧的产生及减少细胞的凋亡，并通过检测线粒体凋亡相关蛋白的表达情况判断出了P1-1可能是通过线粒体途径抑制了肝纤维化细胞凋亡的发生。图5. P1-1作用机理研究总之，本研究首次使用拮抗GPR55的多肽治疗肝脏炎症和纤维化。环肽P1-1作为GPR55拮抗剂具有潜在的治疗应用前景。该研究为肝纤维化的新型治疗方法提供了重要的理论依据和实验数据。扫描二维码阅读英文原文，或点此查看原文J. Med. Chem. 2024, 67, 14, 12085–12098Publication Date: July 11, 2024https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00834 Copyright © 2024 American Chemical SocietyEditor-in-ChiefCraig W. LindsleyVanderbilt University Medical CenterThe Journal of Medicinal Chemistry发表分子结构与生物活性或作用模式之间关系的相关研究。2-Year Impact FactorCiteScoreTime to First Peer Review Decision6.812.828.1阅读原文
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-08-27

四川大学华西医院柯博文课题组多靶标药物开发新策略JMC | 分子变形体：内源性酯酶诱导外周镇痛药到中枢麻醉药的转化

英文原题：Molecular Transformers: Adaptive Multitarget Ligands for Esterase-Induced Transition from Analgesics to Anesthetics通讯作者：柯博文（四川大学）作者：Tianguang Huang, Chi Song, Yuhao Chen, Yu Gan, Shilong Hu, Ao Hai, Wencheng Liu, Ting Kang, Yi Zhao, Zhuang Miao, Xing Wang, Yihang Fu, and Bowen Ke*多靶标配体（Multitarget-directed ligands，MTDLs）代表着药物发现范式的转变，即从传统的“单分子—单靶点”转变为“单分子—多靶点”。虽然MTDLs展现出广阔的发展潜力，但仍面临诸多挑战，尤其是在靶向不同组织分布的受体时。因此，MTDLs的开发仍然迫切需要新的策略。生物系统包含一个庞大的新陈代谢反应网络，为化学过程提供了丰富的酶和细胞作为潜在的生物催化剂。以生物系统内的酶或细胞作为催化剂，诱导药物结构发生转化，从而靶向不同组织分布的受体，进而实现药效的协同增益，是开发MTDLs的一个可行思路。近日，四川大学华西医院柯博文课题组在Journal of Medicinal Chemistry 上发表研究论文，提出了一种创新的多靶标药物开发新策略：分子变形体（Molecular Transformers）。该策略通过利用人体内源性的酶作为触发因素，诱导分子结构转化，并利用转化前后的结构实现对不同组织分布，不同空间结构的靶标的协同作用，进而实现药效的叠加。该团队针对外科手术过程中同时需要麻醉与镇痛的实际需求，成功地运用该策略开发了兼具麻醉与镇痛作用的双靶标分子。图1. 分子变形体的图示说明作者基于丙泊酚和Nav1.8的结构（PDB ID: 7WE4）构建了包含30823个分子的虚拟化合物库，并通过虚拟筛选与表型筛选得到先导结构Comp-5。通过合理优化，得到羧酸酯和碳酸酯两个系列目标分子。通过体外细胞膜色谱实验，测定化合物与Nav1.8的结合亲和力，筛选具有潜在镇痛活性的分子；通过体外酶促代谢实验，测定化合物在猪肝酯酶PLE作用下的丙泊酚释放速率，筛选具有潜在麻醉活性的分子。随后在小鼠体内测定目标分子的麻醉药效，并测定优选目标分子的镇痛药效，最终筛选得到候选分子KGP-25。图2. 候选化合物KGP-25的筛选过程大鼠体内药效实验表明，KGP-25可以产生与丙泊酚相当的麻醉活性，可以产生与丙泊酚+芬太尼联合使用相当的镇痛活性；等效剂量下，KGP-25对胃肠道功能的影响更小，且几乎不影响呼吸功能以及心脏功能；此外，KGP-25还显著地改善了戊四唑诱导的急性癫痫模型中小鼠的行为学评分。图3. 候选化合物KGP-25的药效结果机制研究表明，KGP-25在缓冲溶液PBS中是相对稳定的，在不同种属的血浆、肝微粒体、猪肝酯酶PLE以及人源性羧酸酯酶CES2的作用下均能顺利地转化为丙泊酚。电生理功能实验表明，KGP-25本身对GABAA的激动活性相对较弱，其麻醉活性主要由释放出来的丙泊酚介导；此外也表明KGP-25主要通过抑制Nav1.8，同时也涉及到对Nav1.7的抑制作用，来发挥其镇痛作用；KGP-25能显著地降低神经元的放电频率，同时几乎不影响静息膜电位和电流基强度。四川大学博士研究生黄天广等为该论文的共同第一作者，四川大学柯博文研究员为唯一通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川大学华西医院学科卓越发展1·3·5工程、四川大学华西医院临床研究创新项目、西藏自治区科技重大专项，四川省科技计划项目等科研项目的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Molecular Transformers: Adaptive Multitarget Ligands for Esterase-Induced Transition from Analgesics to AnestheticsTianguang Huang, Chi Song, Yuhao Chen, Yu Gan, Shilong Hu, Ao Hai, Wencheng Liu, Ting Kang, Yi Zhao, Zhuang Miao, Xing Wang, Yihang Fu, and Bowen Ke*J. Med. Chem. 2024, 67, 14, 12349–12365Publication Date: July 16, 2024https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01044 © 2024 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-08-16

郭海明/郝二军/王洋/梁玉茹JMC | 新型五元含硫杂环核苷的设计、合成及抗肿瘤活性研究

英文原题：Discovery, Synthesis, and Activity Evaluation of Novel Five-Membered Sulfur-Containing Heterocyclic Nucleosides as Potential Anticancer Agents In Vitro and In Vivo通讯作者：郭海明、郝二军（河南师范大学）；王洋（复旦大学）；梁玉茹（上海交通大学）作者：Er-Jun Hao*, Yan Zhao, Min Yu, Xian-Jia Li, Ke-Xin Wang, Fu-Ying Su, Yu-Ru Liang*, Yang Wang*, and Hai-Ming Guo*杂环核苷由于其结构独特性，在药物研发中具有重要的地位（图1）。河南师范大学郭海明教授团队长期致力于核苷类化合物的合成方法学及其药理活性研究（Nat. Chem. 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01522-z; Chem 2019, 5, 156; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19226; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2839; J. Med. Chem. 2021, 64, 2077; Nat. Commun. 2023, 14, 2270; ACS Catal. 2024, 14, 8930等）。近日，河南师范大学郭海明教授课题组与复旦大学王洋教授课题组合作，设计、合成了系列新型五元含硫杂环核苷类化合物，并对其体外和体内抗肿瘤活性以及作用机制进行了研究。图1. 具有生物活性的五元含硫杂环化合物构效关系（SAR）研究表明，大多数五元含硫杂环核苷化合物具有明显的抗肿瘤活性。其中，化合物22o对HeLa细胞表现出显著的抗增殖活性，其体外抗肿瘤细胞增殖活性优于抗肿瘤临床用药顺铂（图2）。作用机制研究表明，化合物22o可以明显抑制HeLa细胞的转移和细胞集落的形成；可以诱导细胞凋亡，降低线粒体膜电位，激活自噬，且影响PI3K-Akt-mTOR信号通路相关蛋白的表达水平。此外，药物亲和反应靶向稳定实验（DARTS）、细胞热转移实验（CETSA）和小干扰RNA（siRNA）实验结果表明，化合物22o靶向RPS6并抑制其磷酸化。图2. 化合物22o的细胞集落实验和流式实验裸鼠移植瘤实验表明，化合物22o具有良好的体内抗肿瘤活性和较低的毒性（图3）。这些结果表明，化合物22o是一类有效的RPS6抑制剂类抗肿瘤化合物，值得进一步深入的研究和开发。该工作为开发高效、低毒、具有自主知识产权的新型核苷类抗肿瘤药物奠定了坚实的基础。图3. 化合物22o 体内抗肿瘤活性和安全性评价小结该研究近日在线发表在药物化学top期刊J. Med. Chem.上，河南师范大学郝二军副教授和硕士研究生赵琰为共同第一作者，河南师范大学郭海明教授、郝二军副教授、复旦大学王洋教授与上海交通大学梁玉茹博士为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和河南省自然科学基金等项目的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery, Synthesis, and Activity Evaluation of Novel Five-Membered Sulfur-Containing Heterocyclic Nucleosides as Potential Anticancer Agents In Vitro and In VivoEr-Jun Hao*, Yan Zhao, Min Yu, Xian-Jia Li, Ke-Xin Wang, Fu-Ying Su, Yu-Ru Liang*, Yang Wang*, and Hai-Ming Guo*J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXXPublication Date: July 17, 2024https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00443 © 2024 American Chemical Society导师介绍郭海明https://www.x-mol.com/university/faculty/20138 王洋https://spfdu.fudan.edu.cn/cc/b4/c41556a511156/page.htm 郝二军 https://www.htu.edu.cn/hxxy/_t251/2012/0627/c3606a49510/page.htm （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2024-08-07

清华大学刘磊团队ACS Cent. Sci. | 人类蛋白型态组的化学合成及生物医学应用

英文原题：Chemical Synthesis of Human Proteoforms and Application in Biomedicine通讯作者：刘磊 (Lei Liu)作者： 艾华松 (Huasong Ai)、潘漫 (Man Pan)、刘磊 (Lei Liu)背景介绍破译分子水平的人类遗传密码是生物医学研究的一项基本任务。尽管 “人类基因组计划 ”已成功破译了核酸所携带的信息，但我们对蛋白质这一生命活动的直接执行者和连接基因型与表型的核心中介分子的了解仍然有限，其主要原因是蛋白质结构和功能的复杂性远远超出了遗传密码所决定的线性氨基酸序列。在后基因组时代，人们对带有复杂翻译后修饰的人类蛋白型态的功能及其分子机制了解仍然不足，已成为人类健康和疾病研究的重大障碍。使用重组表达等传统生物学技术难以对各种蛋白型态进行深度解析，而蛋白质化学合成可在原子精准的尺度制备各种结构明确的人类蛋白型态，为解答上述问题提供了实践可行的途径。在本文中，我们介绍人类蛋白质型态研究中使用化学方法合成蛋白质的机遇和挑战，期待通过蛋白质化学合成的不断创新与实践，更加凸显合成化学对于生物医学研究的重要价值。文章亮点本文提出的“人类蛋白型态组化学合成”这一科学任务，包括：1) 发展易于使用的多肽连接化学方法，更加高效地从头合成任意蛋白结构域；2) 发展稳健的临时结构支撑策略，为更具挑战性的蛋白质连接方法和折叠复性提供途径；3) 发展高效的蛋白质结构域-结构域转肽连接方法，实现复杂多结构域蛋白质的高效合成。上述任务的实现，将为人类蛋白型态互作网络的全面分析与鉴定、蛋白型态复合物功能机制的精准阐明和解析、以及蛋白型态靶向药物的开发与优化等生物医学研究搭建重要的方法基础（图1）。图1. 人类蛋白型态化学合成与生物医学应用示意图图文解读在相同的基因模板上，DNA 基因变异、RNA选择性剪接和蛋白质翻译后修饰（PTM）等各种因素可导致产生结构及功能不同的蛋白质，即蛋白质型态，它们是生物功能的最终分子效应器，给通过基因型来推断表型的经典理论体系带来了新挑战。有估计表明，人类蛋白质编码基因（约 20,000 个）映射到超过107 种独特的蛋白型态，其中许多型态与人类多种疾病密切相关。过去20年的医学数据表明，基因组和转录组的变异只能充分解释不到 10%的临床疾病，因而有必要针对基于蛋白质的诊断和治疗策略中忽略的众多关键靶点进行更加深入的研究。揭示蛋白型态的多样性和功能对于基础研究和转化研究都至关重要，尤其是剖析和分析各种蛋白型态的分布和相互作用、系统定量重建各种蛋白型态的生化事件、以及在原子分辨率准确阐明各种蛋白型态的分子机制。然而，传统的生物学方法在研究人类蛋白型态时遇到了瓶颈，主要原因是难以获取结构精确、携带明确翻译后修饰的蛋白型态来支持研究。蛋白质化学合成是一种有效的从氨基酸单元构建蛋白质的方法，可以在原子精度上制备各种结构的蛋白质型态，为精准鉴定及高通量定量分析各种复杂蛋白质型态、阐明各种蛋白质型态的功能机制并发展靶向干预策略等提供关键方法，有望从科学源头上拓展人类蛋白质型态研究的范畴和能力（图 2）。图2. 人类蛋白质型态的化学蛋白质合成概念图。通过固相多肽合成和重组表达获得的蛋白质片段被组装成蛋白质结构域，然后通过结构域连接获得人类蛋白质型态。蛋白质化学合成历经Fischer等早期探索（20世纪上半叶）、结晶牛胰岛素合成（20世纪50-60年代）、固相多肽合成（20世纪60-80年代）、生物正交化学（20世纪90年代-21世纪初）等阶段，一直局限于寻找蛋白亲电试剂与亲核试剂的反应，长期困扰于蛋白亲电试剂高能酰基稳定性差、依赖复杂保护基等难题。刘磊团队在2011年发现了蛋白酰肼连接反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7645），实现了只依赖蛋白亲核试剂的人工蛋白合成，从原理上摆脱了蛋白质肽键生成必须依赖传统亲电-亲核二元反应途径的思想束缚，突破了历史上蛋白质需要规避氧化剂的思维误区，开辟了“氧化”合成蛋白质的新途径。蛋白酰肼法已被国际学术界与工业界普遍采用，可在百毫克量级结晶纯度制备任意结构并可达500氨基酸的蛋白质，理论上已覆盖人类蛋白质型态组的61%。图3. 自然化学连接与蛋白酰肼连接的化学反应性分析。(a) 自然化学连接策略。(b) 高能亲电试剂的缺点包括其它亲核反应、分子内反应或分子间反应引起的不稳定性。(c) 酰肼连接法，低能蛋白酰肼与含 Cys 的蛋白连接反应。(d) 蛋白酰肼连接中间产物的能量图解。低能酰肼（亲电体）按需氧化活化，得到高能肽硫酯，然后与低能含 Cys 蛋白连接，得到组装蛋白。总结与展望未来蛋白质化学合成需要进一步发展蛋白质化学合成的新反应、新策略，并与信息、工程、材料等学科进一步交叉融合，需要发展基于流式化学反应的新一代智能化蛋白质合成仪器，以攻克超快蛋白合成、膜蛋白合成、超大蛋白拼接、可控蛋白折叠、AI自动化合成等系列难题，实现蛋白质化学合成技术的系统性升级与突破，跨越1000氨基酸、2000氨基酸等蛋白质合成里程碑，最终发展建立可覆盖人类蛋白质型态组的精准、高效、程序化蛋白质化学合成方法系统。上述方法系统的建立，将极大提升人类在化学精度上操纵蛋白质分子的能力，成为蛋白质型态的深度解析和生物医学应用的核心方法基础，促进各种命运抉择过程关键蛋白质型态的在体分析、功能探索、机制阐明等，促进重大复杂疾病中靶向关键蛋白质型态的药物设计和诊疗新方法开发，开拓“化学精度”研究人类健康与疾病的新范式，推动蛋白质型态的生物医学基础研究及发展精准医学诊疗新方法与新药物。通讯作者信息刘磊 教授清华大学化学系教授、系主任、生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室主任，新基石研究员、拜耳讲席教授。主要从事蛋白质化学合成研究，通过发现新的化学反应和合成策略，发展稳健高效的方法系统，突破生物学的限制，实现任意结构蛋白质的人工化学合成，并结合在体功能分析、生物化学机制、及化学分子调控等多学科方法，从独特的技术路径来推动生命健康的深入研究，促进精准医学诊疗技术的研发。http://www.liulab-tsinghua.com/ 扫描二维码免费下载全文，或点此查看原文ACS Cent. Sci. 2024, ASAPPublication Date: July 22, 2024https://doi.org/10.1021/acscentsci.4c00642 Copyright © 2024 The Authors. Published by American Chemical SocietyEditor-in-ChiefCarolyn R. BertozziStanford UniversityDeputy EditorKirk S. SchanzeUniversity of Texas at San Antonio College of SciencesACS Central Science 出版有关化学及其相关领域最引人注目的研究成果，其中化学方法起到关键作用。同时， ACS Central Science是美国化学会出版的第一本完全开放获取期刊，旨在探讨化学基础领域的重要进展，以及应用和跨学科研究，重点介绍化学在其他众多科学学科中的重要作用。2-Year Impact FactorCiteScoreTime to First Peer Review Decision12.725.541.6
来源： ACS Central Science 2024-08-06

复旦大学王洋教授团队JMC | 具有强效抗肿瘤和抗多药耐药作用、靶向Katanin/Tubulin的新型二芳基取代稠杂环类化合物

英文原题：Discovery of Novel Diaryl-Substituted Fused Heterocycles Targeting Katanin and Tubulin with Potent Antitumor and Antimultidrug Resistance Efficacy通讯作者：王洋（复旦大学）作者：Fuhao Jiang, Min Yu, Yuru Liang, Kuiling Ding, and Yang Wang*微管（Microtubule）是构成细胞骨架的主要成分。由于恶性肿瘤细胞有着快速增殖能力、有丝分裂和微管功能都十分旺盛，使得微管成为最成功的抗肿瘤靶点之一。目前已经发现并上市了许多微管靶向药物，但随着耐药性的迅速发展，这些药物的长期应用导致其临床疗效逐渐减弱甚至失效。Katanin是一种微管剪切蛋白（Microtubule severing protein），可通过水解ATP剪切微管、使微管解聚。因此，同时作用于微管蛋白（Tubulin）和微管剪切蛋白（Katanin）的双靶点化合物可能产生更强的微管动力学扰乱和抗肿瘤作用，这种独特的作用机制有望克服当前微管靶向类药物所面临的耐药性问题。复旦大学药学院王洋教授（点击查看介绍）课题组近年来报道了多种新型微管聚集抑制剂并系统总结了构效关系规律（J. Med. Chem. 2016, 59, 10329; Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 6623; Eur. J. Med. Chem. 2018, 144, 817; Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 177; Eur. J. Med. Chem. 2020, 197, 112323; Eur. J. Med. Chem. 2021, 214, 113256; Eur. J. Med. Chem. 2021, 221, 113531; Bioorg. Chem. 2021, 115, 105239; Eur. J. Med. Chem. 2022, 236, 114344; Bioorg. Chem. 2022, 128, 106112; Bioorg. Med. Chem. 2023, 92, 117437），其中多个优选化合物具有显著的体内外抗肿瘤活性和良好的安全性。近日，王洋教授课题组在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 发表研究论文，报道了一系列具有强效抗肿瘤和抗多药耐药作用、靶向Katanin/Tubulin的新型二芳基取代稠杂环类化合物的发现，并阐明了其作用机制。该研究团队在前期工作的基础上，通过分区设计、表型筛选和逐步优化，获得了多个具有良好抗肿瘤活性的化合物，随后通过成药性评价和深入的活性研究，最终发现了以化合物21b为代表的咪唑并[4,5-b]吡啶类新型Katanin/Tubulin双功能剂。作用机制研究表明，优选化合物21b对Katanin和Tubulin具有优异的双重靶向作用，能够破坏肿瘤细胞的微管网络、导致细胞G2/M周期阻滞进而诱导肿瘤细胞凋亡。21b还能够抑制体外集落形成和血管生成，并对12种肿瘤细胞株和4种耐药肿瘤细胞株具有强效的抗增殖作用（IC50 = 0.5-15 nM）。此外，21b还能够抑制肿瘤细胞迁移、下调转移相关蛋白的表达。急性毒性实验结果表明，21b的LD50值为150 mg/kg，具有较好的安全性。在裸鼠乳腺癌移植瘤模型中，21b在7.5和15 mg/kg剂量下显著抑制肿瘤生长并且没有表现出明显的毒副作用。在紫杉醇耐药的肺癌移植瘤模型中，21b克服了临床相关的紫杉醇耐药，展现出良好的安全性和优异的单药体内抗肿瘤效果，具有潜在的开发和应用前景。复旦大学药学院药物化学系2021级博士生姜富豪和2023级博士生余敏是该论文共同第一作者，复旦大学药学院王洋教授为论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委的项目资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery of Novel Diaryl-Substituted Fused Heterocycles Targeting Katanin and Tubulin with Potent Antitumor and Antimultidrug Resistance EfficacyFuhao Jiang, Min Yu, Yuru Liang, Kuiling Ding, and Yang Wang*J. Med. Chem., 2024, XXXX, XXX, XXX-XXXPublication Date: July 12, 2024https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00878 © 2024 American Chemical Society导师介绍王洋https://www.x-mol.com/university/faculty/16974 （本稿件来自ACS Publications）
来源： X-MOL 2024-07-26

中国药科大学田蒋为研究员团队Chem. Biomed. Imaging | 分子探针在急性肾损伤成像中的研究进展

英文原题：Recent Progress in Molecular Probes for Imaging of Acute Kidney Injury 通讯作者：田蒋为，中国药科大学；李纪伟，中国药科大学作者：Muqadas Sitara (安达丝), Wangning Zhang (张王宁)，Han Gao (高涵)背景介绍急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是一种常见且高发的临床并发症，具有高病死率，已成为医疗行业的一大挑战。传统AKI的诊断依赖于血清肌酐增加或尿量减少，这种方法往往在肾功能严重受损后才显现，难以实现早期诊断。分子探针作为一种非侵入性可视化工具，可在分子水平上成像和分析细胞或体内功能生物分子的浓度和活性，在疾病早期诊断、生物过程监测、治疗方案评估等方面发挥着重要作用。近年来，分子探针技术取得了显著进展，推动了生物传感和生物成像在AKI临床前和临床实践中的应用。文章亮点近日，中国药科大学田蒋为研究员团队在Chemical & Biomedical Imaging杂志上发表了题为“Recent Progress in Molecular Probes for Imaging of Acute Kidney Injury”的综述文章。该综述详细介绍了不同类型AIK分子探针的设计、组成和特性，并展示其在AKI早期诊断、疗效评估和药物筛选等方面的最新生物成像应用。此外，文章还讨论了分子探针在AIK监测领域未来可能出现的挑战和机遇。图1. 急性肾损伤检测的分子探针总结/展望在本综述中，作者针对AKI检测这一重要医学议题，首先归纳了当前新型的AKI生物标志物，并系统总结了不同类型分子探针在AKI检测中的最新研究进展。这些探针包括：1.肾清除型探针：能够追踪肾脏的过滤和排泄功能；2.多色响应型探针：可对不同损伤阶段的标志物进行信号指示，用于肾损伤进程监测；3.近红外II区分子探针：利用近红外II区的光学特性，实现更深的组织穿透能力；4.活性氧响应型探针：特异性响应肾损伤过程中产生的活性氧，为AKI的早期诊断提供有力工具。此外，作者还展示了分子探针在肾保护药物筛选中的应用案例，认为分子探针作为一种响应速度快、特异性强、灵敏度高的工具，其未来的发展将为中药药效物质研究、新药发现、致病机制探究等方面提供更多可能性，推动精准医学的发展。相关论文发表在高质量期刊Chemical & Biomedical Imaging上，中国药科大学大学硕士研究生安达丝和张王宁博士后为文章的共同第一作者，田蒋为教授和李纪伟博士后为共同通讯作者。通讯作者信息田蒋为 研究员田蒋为，男，1985年3月生，博士毕业于南京大学生命分析化学国家重点实验室，现任职于中国药科大学中药学院，多靶标天然药物全国重点实验室，江苏省中药评价与转化重点实验室，研究员，博士生导师，中药资源系副主任，江苏省基础研究计划(自然科学类)——杰出青年基金项目获得者，“六大人才高峰”高层次人才，斯坦福大学访问学者，江苏省化学化工学会第十三届理事会分析化学专业委员会委员，中国民族医药学会方药量效研究分会常务理事。作为项目负责人先后承担国家自然科学基金项目（面上、青年）、江苏省科技厅项目（杰青、青年）、中央高校自然科学项目（重点、领军人才）、以及企业横向项目等课题，已在Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Sci., Chem. Sci., Chem. Eng. J., Anal. Chem.等国际权威期刊发表研究论文70余篇，获得授权中国发明专利16件。曾入选斯坦福大学与Elsevier联合发布的2023年度全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”、2019年度江苏省科学技术二等奖、2016年度江苏省优秀博士学位论文、2016年度江苏省科学技术一等奖、2014年度中国分析测试协会科学技术奖一等奖等奖励。扫描二维码阅读英文原文，或点此查看原文Chem. Biomed. Imaging  2024, ASAPPublication Date: May 1, 2024https://doi.org/10.1021/cbmi.4c00024 © 2024 The Authors. Co-published by Nanjing University and American Chemical Society关于Chemical & Biomedical ImagingChemical & Biomedical Imaging 将聚焦单分子、单颗粒、单细胞成像以及新型分子影像探针和活体成像新技术、新方法。内容涵盖光学成像、质谱成像、扫描探针显微成像、磁共振成像、核素成像、成像探针和造影剂、用于原位成像的微流控和纳米流体平台、图像处理和数据分析工具等。发表主题包括：单分子成像，生物相互作用和界面的超分辨成像，单细胞超分辨成像，生物体内化学过程的实时可视化，组织器官和全身成像，分子影像探针与造影剂，医学影像技术，疾病诊疗新方法，化学反应与过程的超分辨成像，化学发光和电化学发光成像，纳米材料的分子尺度成像，用于成像的大数据、人工智能和机器学习等。Chemical & Biomedical Imaging 旨在服务化学、物理、生物、材料、工程和医学等的交叉学科科研群体，以应对化学与生物医学成像的基础研究和应用的前沿挑战。期刊将发表原创论文、快报、技术说明、综述、展望、观点、以及多样化的短篇社评。Chemical & Biomedical Imaging入选2022年中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊,目前已被Scopus, DOAJ, CAS等数据库收录。2025年12月31日前投稿的文章将免收文章出版费(APC)所有的稿件都将经过严格的、公平的、高效的同行评审，我们致力于以期刊的文章质量赢得读者的信任。如有任何疑问，请发送电子邮件至 eic@cbmi.acs.org
来源： X-MOL 2024-07-25

ACS Cent. Sci. | 一种基于甘露糖醛酸寡糖的铜绿假单胞菌半合成糖缀合物疫苗

英文原题：A Semisynthetic Oligomannuronic Acid-Based Glycoconjugate Vaccine against Pseudomonas aeruginosa通讯作者：You Yang (杨友)作者：Yiyue Zhang (张依玥), Xiaotong Wang (王晓彤), Youling Liang (梁攸灵), Liangliang Zhang (张亮亮), Jiahao Fan (范嘉昊), and You Yang (杨友)*背景介绍铜绿假单胞菌是一种机会性革兰氏阴性菌，是免疫功能受损人群医院感染的主要原因之一，尤其是伤口感染、呼吸机相关肺炎（VAP）和囊性纤维化（CF）患者。在多药耐药ESKAPE病原体中，由于其对不断变化的环境的高度适应性，铜绿假单胞菌对多种抗生素的耐药性日益增强，已被世界卫生组织列为三大关键优先病原体之一。围绕耐药菌感染的预防和治疗策略，开发针对铜绿假单胞菌的新型抗生素极其困难，接种疫苗可以作为预防铜绿假单胞菌感染的一种有前途的替代策略。鉴于抗原的多样性、天然聚糖的微观非均一性以及在从培养细菌中分离抗原时可能存在内毒素的潜在污染等原因，目前还没有针对铜绿假单胞菌的疫苗获得上市许可。胞外多糖褐藻胶是铜绿假单胞菌表面的高度保守抗原，具有针对几乎所有铜绿假单胞菌菌株提供广泛保护的潜力。文章亮点1、利用高度保守的合成抗原，设计和制备了一种基于甘露糖醛酸四糖的铜绿假单胞菌广谱糖疫苗。2、该糖疫苗可引发强烈而特异性的免疫反应，所产生的抗体不仅能够识别不同类型的铜绿假单胞菌菌株，而且能够根据菌株表面表达的褐藻胶的量以不同的水平介导对细菌的调理吞噬杀伤作用。3、接种该糖疫苗有效促进了粘液型菌株PAC1在小鼠肺部和血液中的清除，降低了促炎细胞因子的释放，显著提升了感染非粘液型菌株PAO1的小鼠生存率。图文解读图1. ELISA检测CRM197-1缀合物疫苗免疫小鼠后血清中的抗体滴度首先将甘露糖醛酸四糖1和CRM197制备成糖缀合物疫苗。用CRM197-1缀合物疫苗皮下注射免疫雌性 C57BL/6J小鼠，并获得小鼠血清（图 1A）。通过ELISA法检测免疫后小鼠血清中的抗体滴度，从而评价CRM197-1的免疫活性。结果显示，与对照组相比，第35天CRM197-1加弗氏佐剂免疫后血清产生了非常强烈的IgG抗体（图1B-C）以及稍弱的IgM抗体（图1D）。进一步分析血清中 IgG抗体的亚型，发现IgG1 和 IgG2b 抗体在特异性 IgG 抗体中占比最高（图1E-H）。图2. 检测CRM197-1免疫后小鼠血清对铜绿假单胞菌的结合情况和调理吞噬杀菌活性进一步检测 CRM197-1缀合物加弗氏佐剂免疫后的血清与铜绿假单胞菌菌株识别与结合的情况。此处选择的三种铜绿假单胞菌菌株分别是标准菌株CICC10419、PAO1和临床分离菌株PAC1。与小鼠免疫前血清相比，第35天的免疫后血清与PAC1 有很强的结合力，与CICC10419 和PAO1有较明显的结合（图2A-C）。这可能是由于三种铜绿假单胞菌表达的藻酸盐含量不同所造成的。为了评价CRM197-1缀合物疫苗的保护作用，进行了体外调理吞噬杀菌试验（OPKA）。实验结果表明，CRM197-1免疫小鼠后产生的抗体促进了补体介导的针对铜绿假单胞菌CICC 10419和非粘液型PAO1的吞噬作用（图2D-G）。抗 CRM197-1 抗体对粘液型菌株 PAC1 有更强的吞噬活性（图 2H-I）。对照组血清则没有观察到杀菌活性。总体而言，含抗CRM197-1抗体的血清对粘液型菌株PAC1 的杀菌活性更强，可能是由于该粘液菌株表面的藻酸盐过度表达所致。图3. 评估CRM197-1缀合物疫苗在体内水平的保护作用按照此文中的免疫程序对小鼠进行免疫，并在免疫结束一周后气管内灌注感染 5×106 CFU的PAC1 菌液。感染48小时后，取小鼠肺部匀浆和血液进行涂布。与接种PBS或弗氏佐剂的对照组相比，接种 CRM197-1 和弗氏佐剂可显著降低小鼠肺部和血液中PAC1 的细菌载量，表明CRM197-1的主动免疫引起了保护性免疫反应，导致肺部和血液中针对粘液菌株的清除率提高。为了确定接种CRM197-1疫苗是否能缓解PAC1感染过程中细胞因子的释放，对血清中的促炎细胞因子IL-1β和IL-6进行了测定，发现CRM197-1缀合物疫苗可显著降低促炎细胞因子的释放。进一步评估了CRM197-1对非粘液型铜绿假单胞菌PAO1造成的小鼠急性肺部感染是否有保护作用。免疫小鼠后，在第一次免疫后第35天通过气管插管滴注的方法用铜绿假单胞菌PAO1（2.3×107 CFU）感染小鼠。之后，每12h观察小鼠的生存情况，持续监测7天（图3B）。结果显示，接种CRM197-1/佐剂组的小鼠生存率为83.3%，而PBS组存活率则为16.7%。这些数据表明，与PBS组相比，CRM197-1与佐剂混合免疫小鼠能显著提高了小鼠的存活率（P＜0.05）。总结与展望总之，我们开发了一种基于甘露糖醛酸四糖的铜绿假单胞菌广谱糖缀合物疫苗。该糖缀合物疫苗结构均一，免疫小鼠能引起强烈而特异性的免疫反应，其所产生的抗体能够识别不同类型的铜绿假单胞菌，并能够根据菌株表面表达的褐藻胶的量以不同的水平介导对铜绿假单胞菌的调理吞噬杀伤作用。该糖缀合物疫苗对粘液型和非粘液型铜绿假单胞菌菌株的感染具有广泛的保护作用，有潜力被开发成针对几乎所有铜绿假单胞菌的广谱糖疫苗。通讯作者信息杨友，华东理工大学教授，国家海外高层次青年人才，山东省泰山产业创新领军人才，上海市浦江人才。主要从事糖化学、糖药物和糖材料的研究。在ACS Cent. Sci., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等期刊发表论文50余篇。担任中国化学会糖化学专业委员会委员，中国生化制药工业协会糖类药物分会专家委员会委员，中国疫苗行业协会糖疫苗专业委员会委员，Curr. Opin. Chem. Biol.客座编辑，J. Carbohydr. Chem.编委。获得中国药学会-施维雅青年药物化学奖、华东理工大学青年英才校长奖等奖励。课题组网页：https://www.x-mol.com/groups/Yang_You 扫描二维码免费下载全文ACS Cent. Sci. 2024, ASAPPublication Date: July 9, 2024https://doi.org/10.1021/acscentsci.4c00387 Copyright © 2024 The Authors. Published by American Chemical Society Editor-in-ChiefCarolyn R. BertozziStanford UniversityDeputy EditorKirk S. SchanzeUniversity of Texas at San Antonio College of SciencesACS Central Science 出版有关化学及其相关领域最引人注目的研究成果，其中化学方法起到关键作用。同时， ACS Central Science是美国化学会出版的第一本完全开放获取期刊，旨在探讨化学基础领域的重要进展，以及应用和跨学科研究，重点介绍化学在其他众多科学学科中的重要作用。2-Year Impact FactorCiteScoreTime to First Peer Review Decision12.725.541.6
来源： ACS Cent. Sci 2024-07-23
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