颠覆常识：Nature报道称炎症使皮肤产生记忆，并能更快愈合

有炎症会“爆痘”才对啊，怎么会让皮肤更快愈合呢？

别惊讶，最近美国洛克菲勒大学的Shruti Naik和Elaine Fuchs等科学家发现皮肤受损（伤口或感染）诱发的炎症会给上皮干细胞（epithelial stem cells，EpSCs）留下长期记忆，并在炎症再次出现时加速皮肤的愈合。相关研究内容发表在近日的Nature 杂志上，这也是迄今皮肤可以形成炎症记忆的首次报道。考虑到人们对美好容貌的狂热追求，这项研究的应用价值难以估量。

文章的通讯作者、著名细胞生物学家Fuchs教授表示：“通过增强对炎症的响应，创伤记忆能够帮助皮肤保持完整性，并更快地愈合。然而，这种记忆也可能产生有害的影响，比如导致某些炎症性疾病的复发，如银屑病（俗称牛皮癣）。”^[1]

Elaine Fuchs教授。图片来源：Rockefeller University

皮肤是人类应对外界攻击的第一道屏障。不过这道屏障并非无懈可击，日常生活中，皮肤受损经常发生，凶手可能是阳光、微生物或一张白纸。这些损伤会迅速导致炎症，皮肤变得红肿、疼痛，身体也会做出反应阻止损伤并进行修复。不过，要说皮肤中的细胞能记住这些炎症反应，恐怕很多人都无法相信。长期以来人们的常识里，只有某些免疫细胞会对炎症保持记忆，以快速响应下一次的感染攻击。但Fuchs实验室的研究者却做出了大胆的猜测，其他类型的寿命较长的细胞是否也对炎症有类似的记忆功能？

干细胞（绿色）在向伤口移动以执行修复功能。图片来源：Nature

研究者的目标转向了皮肤中的上皮干细胞。为什么选择它们呢？其实这也很容易想明白。皮肤作为人体的保护层时常受到各种攻击，容易产生炎症。皮肤外层的细胞，比如上皮细胞，更新的周期较短，无法形成这样长时间的记忆。而位于皮肤更深处的上皮干细胞职责之一就是补充受损、死亡的上皮细胞，它们存在的时间较长。

在小鼠实验中，Shruti Naik博士（第一作者和通讯作者）和研究生Samantha B. Larsen（共同一作）等人发现，与第一次受伤的皮肤相比，曾受过创伤的皮肤愈合得要更快，即便这两次受伤的间隔长达6个月。要知道，以小鼠寿命来算，这相当于人类的两次受伤间隔15年之久！那些具有记忆功能的干细胞仿佛识途的老马，凭借很长时间以前的经验迅速地向伤口处聚集，从而加快伤口的愈合。

有过一次皮肤创伤的小鼠，再次受到创伤会更快愈合。图片来源：Nature

在进一步的研究中，研究者将小鼠皮肤中历经过炎症反应的上皮干细胞移植到另一处没有遭受炎症反应的皮肤中，随后诱导小鼠皮肤发生炎症。研究者发现，移植后的历经过炎症反应的上皮干细胞，依然可以显著加快皮肤上炎症反应的消退以及组织修复。这意味着上皮干细胞的确可以“记住”炎症反应，从而加快对后续炎症的响应。

在其他实验中，研究者还揭示了背后的机理。炎症触发了上皮干细胞染色体上一些位点的打开过程，使得特定的基因能够表达。其中有些位点在皮肤愈合后很长时间内一直保持打开的状态，这样当炎症再次来临时，对应的基因就可以迅速被激活。举个例子，有一个基因叫Aim2，它编码一种叫“损伤与危险（damage-and-danger）”的感应蛋白AIM2（看名字你就知道它是干啥的了吧）。第一次炎症会使该蛋白的表达量上升，并且染色体上Aim2 基因相关区域在炎症消退后长时间内仍保持开放状态。如此以来，第二次炎症就会快速激活AIM2蛋白的表达，产生炎症信号，使指引干细胞向伤口聚集。如果抑制AIM2蛋白或下游信号，小鼠皮肤在二次炎症时的修复速度就会显著减慢。

AIM2蛋白可能的下游通路。图片来源：Nature

不过就像Fuchs教授之前就提到的，上皮干细胞的这种记忆能力也不总是好事。在银屑病、红斑狼疮等自身免疫性疾病中，免疫系统反应过度，炎症横行。患者皮肤干燥、红肿，非常难根治。这项最新的结果暗示，上皮干细胞的“记忆”功能很可能与此相关。

此外，这一结论可能不仅仅适用于皮肤。身体其他器官或部位的炎性疾病也可能有类似现象，例如肠道。和皮肤一样，肠道中的上皮干细胞也有修复损伤的功能。

Larsen说道，“长久以来，人们认为炎性疾病是免疫细胞在攻击身体组织。但我们的发现则表明，不仅仅是免疫细胞，干细胞在炎症过程中也起到了很大作用。”^[1]

其实不仅仅是免疫疾病，干细胞促进愈合的能力能够延缓衰老，还与癌症有千丝万缕的联系。本文的发现，在这些领域也可能有应用潜力。Naik博士评论道，“更好地理解炎症对干细胞和其他组织的影响将改变我们对很多疾病的认知，包括癌症。”^[1]

或许，新的药物或者治疗方案就蕴藏在类似的新发现之中。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage

Nature, 2017, 550, 475-480, DOI: 10.1038/nature24271

参考资料：

1. https://www.rockefeller.edu/news/20737-inflammation-trains-skin-heal-faster/

（本文由氘氘斋供稿）