钇催化2-甲基吡啶C(sp3)-H键对环丙烯的不对称加成

手性环丙烷骨架广泛存在于各类天然产物和功能分子中，同时也是重要的合成前体单元，可以通过开环反应发生一系列转化，因此环丙烷的修饰对于寻找新的生物活性分子、功能材料以及复杂分子的合成都具有非常重要的意义。传统的合成方法一般是利用卡宾对烯烃的不对称环化合成手性的环丙烷。近年来，有机化学家发展了利用对环丙烯不对称加成的方法更加简单高效地合成各种不同杂原子或烷基取代的环丙烷化合物。例如Lautens和Marek课题组报道了过渡金属催化金属试剂对环丙烯的不对称烷基化（图1a）；Dong和Glorius课题组报道了环丙烯高对映选择性的酰基化（图1b）。但到目前为止，利用环丙烯去对称化合成杂环取代的手性环丙烷尚未实现。鉴于吡啶、喹啉等氮杂环在药物分子和功能材料分子中的重要性，合成具有光学活性的氮杂环取代的环丙烷具有十分重要的意义。

日本理化学研究所的侯召民（点击查看介绍）课题组一直致力于单茂稀土金属烷基化合物的合成及其在烯烃聚合与C-H键活化反应的研究。最近，该课题组发展了一系列手性联萘单茂稀土烷基化合物用于高对映选择性催化吡啶的C(sp²)-H键的烷基化（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 12209）和环丙烯的氢胺化（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15406）。在此基础上，该课题组又成功实现了钇催化2-甲基吡啶的C(sp³)-H键对环丙烯的不对称加成（图1c），以100%的原子经济性和最优97%的对映选择性合成了一系列吡啶或喹啉修饰的手性环丙烷化合物。

图1. 环丙烯的不对称加成构建C-C键

作者首先以2,6-二甲基吡啶1a和环丙烯2a作为底物进行反应条件的筛选（图2）。在-20 °C下，以[Ph₃C][B(C₆F₅)₄]作为添加剂，苯基取代的钇催化剂Ph-Y表现出很高的反应活性、较好的对映选择性，但非对映选择性（1.3:1）较低。通过改变配体，作者发现TIPS-Y是最优的催化剂，能同时实现高产率、高对映选择性和非对映选择性。其他稀土金属的手性催化剂，例如TIPS-Sc则对该反应完全没有催化活性。

图2. 反应条件的筛选

随后，作者对该催化体系的底物适用性进行了考察。不同取代基取代的2-甲基吡啶都表现出很好的反应活性。无论邻位或对位取代的吡啶（3a-3k）还是喹啉（3l）都能以大于90%的ee 值得到目标产物。芳基卤代物（3c）、醚（3d）以及硅烷（3g）等官能团都能在该反应体系中得到很好的兼容。

图3. 吡啶底物的适用性研究

对不同取代基取代的环丙烯的研究发现，无论邻、间位，还是对位取代的芳香环（3m-3r）或杂环（3s）取代基对该反应的立体选择性都没有明显的影响。增大环丙烯两侧取代基的体积差异可以显著提高该反应的非对映选择性，例如螺环丙烯可以大于20:1的非对映选择性和96%的ee 值得到目标产物（3t和3u）。大位阻取代的环丙烯反应活性虽然略有降低，但仍能以高对映选择性得到目标产物（3w和3x）。

图4. 环丙烯底物的适用性研究

除了环丙烯，作者发现该反应体系也能高效地催化2-甲基吡啶的C(sp³)-H键对降冰片烯进行不对称加成。双键或硅基取代的吡啶都能在室温下取得高对映选择性（5b和5c），各种降冰片烯的衍生物也能在该反应体系下得到很好的结果。其中尤为重要的是降冰片二烯能以90%的ee 值得到降冰片烯衍生物5f，该产物能通过烯烃复分解或者氧化等方法合成其他具有光学活性的复杂分子。

图5. 吡啶和降冰片烯底物的适用性研究

该反应的机理如下图所示，催化剂前体TIPS-Y与硼添加剂[Ph₃C][B(C₆F₅)₄]反应生成钇正离子活性中间体A。该中间体活化2-甲基吡啶的C(sp³)-H键生成四元环中间体B。环丙烯以位阻小的一侧与催化剂的金属中心络合。同时由于配体的立体排斥作用，环丙烯的取代基远离配体的C-1过渡态（Re面加成）为优势反应路径，发生加成后形成六元环中间体D。该中间体可以活化另一原料分子的C(sp³)-H键，质子化并生成产物3a，同时形成中间体B完成催化循环。反应过程中的立体选择性已通过产物3t的溴酸盐的晶体结构分析加以证实。

图6. 反应可能的机理

小结

作者发展了一种简单高效的稀土催化体系，实现了2-甲基吡啶对环丙烯和降冰片烯的不对称加成。该方法不但首次实现了C(sp³)-H键对环丙烯的不对称加成，同时也是首次利用环丙烯去对称化合成杂环取代的手性环丙烷化合物。该方法具有100%的原子经济性、简单的反应条件以及高立体选择性等诸多优点，从而有望成为人们合成杂环修饰手性环丙烷化合物的一种重要方法。这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，并被Synfacts收录（Synfacts, 2017, 13, 1051），文章的第一作者为罗勇博士。

该论文作者为：Yong Luo, Huai-Long Teng, Masayoshi Nishiura, and Zhaomin Hou

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Yttrium-Catalyzed C(sp³)-H Addition of 2-Methyl Azaarenes to Cyclopropenes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9207, DOI: 10.1002/anie.201705431

导师介绍

侯召民

http://www.x-mol.com/university/faculty/31089

课题组链接

http://www.riken.jp/lab-www/organometallic/HP2015e/index.html