DNA甲基化的新功能？

DNA的甲基化修饰是高等真核生物中常见的一种DNA表观遗传修饰类型，主要发生在胞嘧啶的5位，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）。5mC可以通过影响基因表达、细胞分化进而影响个体的生长发育。个体不同的发育时期，胞内的5mC水平动态可调，TET酶介导的DNA去甲基化在其中起到了至关重要的作用。TET酶是一种α-酮戊二酸和Fe (II)依赖的双加氧酶，它能将5mC逐步氧化生成5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine, 5hmC）、5-醛基胞嘧啶（5-formylcytosine, 5fC）、5-羧基胞嘧啶（5-carboxylcytosine, 5caC），并启动BER（碱基切除修复）过程，完成DNA的去甲基化（Annu. Rev. Biochem., 2014, 83, 585）。

起初，5hmC、5fC、5caC仅被认为是TET酶介导DNA去甲基化过程中的中间体。随后相关的文献报道，它们可以在细胞中长期稳定地存在，具有独特的生物学功能，从而引起广泛的关注。其中5fC由于醛基的独特的反应性被称为“DNA的第7种碱基”。人们对游离态的DNA中5fC的生成和代谢已经具有一定的认识，但更高层面关于5fC的代谢和功能知之甚少。

核小体是促进游离态DNA组装成染色质DNA的关键中间体，在核小体层面探讨5fC的代谢机制，相对于游离态DNA更接近细胞内的真实情况。最近，南开大学的周传政团队利用体外重组、光诱导原位生成5fC的方法，探究了核小体内5fC的生物学功能。该团队通过DNA固相合成的方法定点引入光敏基团保护的5fC，利用透析的方式组装成核小体，在350 nm的光照下原位生成5fC，并发现5fC能导致DNA-组蛋白交联。动力学研究、中间体捕获、氨基酸模型反应和组蛋白定点突变等机理研究表明，DNA-蛋白质交联是由组蛋白中亲核性的伯胺基与5-醛基胞嘧啶的醛基通过形成C=N键产生的，处于动态平衡状态。鉴于核小体是真核细胞内基因组DNA存在的基本单元，该研究暗示在真核细胞中DNA甲基化有可能导致DNA-组蛋白的交联，并由此对DNA去甲基化、染色质重塑和基因转录等生物学过程产生重要的影响。相关成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，并被选为JACS Spotlight进行评述。论文的第一作者是南开大学的硕士生李凤超和博士生章映茜。

该论文作者为：Fengchao Li, Yingqian Zhang, Jing Bai, Marc M. Greenberg, Zhen Xi and Chuanzheng Zhou

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5-Formylcytosine Yields DNA–Protein Cross-Links in Nucleosome Core Particles

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10617, DOI: 10.1021/jacs.7b05495

导师介绍

周传政

http://skleoc.nankai.edu.cn/cms/item/view?table=team&id=574