中国海大徐涛课题组Angew：铑催化碳碳键活化介导的[4σ+4π]vs[4σ+4π-1]环加成和LXR β选择性配体发现

含有中环体系的化合物（特别是7,8元环）广泛分布于活性天然产物中，在药物开发中已经显示出了中环体系独特的生物活性。如抗癌药物紫杉醇（Taxol）和抗菌药物来法莫林（Lefamulin）等（图1）。而中环体系的合成，由于其较大的跨环张力以及构象的不稳定性一直是合成化学长期以来的难题和挑战。1,3-共轭二烯的二聚化，即[4π+ 4π]环加成是一种合成八元环直接且高效的方法，然而该反应所需的四烯底物和多取代烯烃控制E/Z构型的制备并非易事。在复杂多环和多步合成的应用中非常受限。对此徐涛课题组提出了新的[4σ + 4π]环加成模式，即利用饱和4C单元，经过过渡金属参与的C-C键切断形成新的两根C-M键，与一个二烯烃侧链发生环化，即可实现Type I型[4σ + 4π]环加成反应，而Type II型[4σ + 4π]环加成已在2021年由本课题组报道（Nat. Commun. 2021, 12, 3022）。

图1. 含有中环体系的部分天然产物

徐涛课题组关注铑催化苯并环丁烯酮碳碳键活化反应构筑稠环化合物的研究 (ACS Catal., 2023, 13, 4873；ACS Catal. 2021, 11, 9136；Org. Lett. 2020, 22, 1244; Org. Lett. 2018, 20, 7689；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2859)。近日，中国海洋大学功能分子合成与应用研究中心和海洋药物教育部重点实验室徐涛教授课题组与山东大学陆刚教授合作，发展了一种铑催化、基于碳碳键活化的选择性[4σ + 4π]/ [4σ + 4π - 1]反应，苯并环丁烯酮作为4σ组分，共轭二烯烃作为4π组分，合成了一系列具有5-6-7以及5-6-8环系的化合物（图2）。

图2. [4σ+ 4π] / [4σ+ 4π-1]环加成反应

在条件筛选过程中，考虑到共轭二烯烃也可以作为配体，同时对脱羰的调控需要金属有空配位点，作者最终确定了5 mol％的[Rh(CO)₂Cl]₂作为催化剂，加入了少量的6 mol％的PPh₃作为配体，在dioxane中反应12小时为[4σ+ 4π-1]反应的最优条件（entry 4）。而对于[4σ+ 4π]反应，作者发现溶剂化的一氧化碳至关重要。因此作者采用了压缩反应气相体积的方法（entry 9~15右侧所示反应瓶）迫使一氧化碳停留在反应液中。同时作者添加了40 mol％的一氧化碳缓释剂（8）来进一步增加溶液中一氧化碳的浓度。最后实现了选择性的[4σ+ 4π]环加成反应（entry 14）。而过量的一氧化碳会是催化剂失活降低反应效率（entry 15）（图3）。

图3. 条件优化

底物拓展部分，作者发现该反应对于二烯烃取代基均具有良好的兼容性。芳环、杂环、稠环、烷基、氢原子都能够以种等到良好的收率得到产物。特别是难以进行迁移插入的四取代烯烃1s也可以很好的兼容反应体系。链接基团为酰胺、醚、三级胺时反应也可以顺利发生。在[4σ+ 4π]反应时作者观察到有双键迁移的情况发生，均集中在取代基为苯环时。针对这一现象作者结合控制实验提出可能是催化循环中碱性环境导致了热力学更稳定的α,β-不饱和酮的生成。更改二烯烃取代基位置后，产率大大下降，主要产物为传统的“Cut & Sew”[4+2]产物（3z）。

图4. 底物拓展

徐涛教授课题组与山东大学陆刚教授合作，结合控制实验、DFT计算（图5）提出了反应可能的途径。由底物I出发，与一价铑发生氧化加成，在[4σ+ 4π-1]反应催化循环中，由于溶解的一氧化碳很少，磷配体的量不足，铑杂五元环中间体会很快发生脱羰得到铑杂四元环中间体II，随后II历经迁移插入还原消除得到产物2，而[4+4]催化循环中，由于是在富含一氧化碳的体系内进行。所以I会生成铑杂五元环中间体IV，随后IV历经氧化加成还原消除得到产物3。DFT理论计算也支持作者提出的这两条反应路径（图5）。

图5. DFT计算反应历程解析

肝X受体（LXR）也是徐涛课题组的研究方向之一。LXR调控胆固醇逆向转运（RCT）的过程，有助于维持胆固醇稳态。前人开发的针对LXR的药物均未取得良好的效果。原因在于LXR有两个亚型LXRα和LXRβ，结构相似度约为75%，如果激活LXRα，可能会导致严重的副作用，比如肝脏脂肪变性等。因此，开发LXRβ选择性激动剂（化学物质）至关重要。作者使用表面等离子体共振（SPR）实验检测化合物与LXRβ和LXRα之间的亲和力和选择性。发现化合物2v对LXRβ具有很强的结合亲和力。平衡解离常数（KD）值分别为2.599 µM（对LXRα）和0.6396 µM（对LXRβ），对LXRβ的亲和力几乎高出四倍。此外，作者进行了分子对接模拟，分子对接结果表明，2v可以有效地进入LXRα和LXRβ的结合腔，其构象类似于LXRα和LXRβ二聚体中已验证的配体61X和4KQ。这种结构相似性可能是2v表现出的强大LXR结合活性的基础。61X和4KQ二维结构看起来与2v不相似，然而在与蛋白质腔的拟合中表现出相似性。这种三维形态的相似可能部分归因于中环体系独特的构象（图6）。

图6. LXR结合实验

小结

本研究实现了铑催化、可调控的Type I型 [4σ + 4π]以及[4σ + 4π - 1]反应的开发，合成了一系列5-6-7和5-6-8稠环并环的产物。利用N-甲酰化糖精作为可溶解的缓释CO给体，精准调控了脱碳和插羰的基元反应，实现了发散性催化。其中5-6-7三环产物2v表现出的对于LXRβ的选择性结合特点，也为开发靶向胆固醇调节器LXR的创新药物研发，提供了新的化学空间和先导物模版。

该成果于近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.，中国海洋大学徐涛教授与山东大学陆刚教授为共同通讯作者，中国海洋大学博士生姜铖、申淑娜和山东大学胡凌飞博士为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学优秀青年基金和山东省杰出青年基金在经费方面的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Type I [4σ + 4π] vs [4σ + 4π - 1] Cycloadditions Accessing Medium-Sized Carbocycles and Discovery of a Liver X Receptor β-Selective Ligand

Cheng Jiang, Lingfei Hu, Shuna Shen, Jianyu Zhang, Xi Wang, Dongxu Ma, Gang Lu, and Tao Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202405838

导师介绍

陆刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/303203