Nat. Chem.：水氧稳定的钌预催化剂，活性高、适用性广

在过去的几十年里，合成化学取得了巨大发展，重要功臣之一就是化学家们开发出的多种创新型催化剂，例如稳定的醋酸钯、双(1,5-环辛二烯)镍(0)等，它们能够高效、高选择性地修饰简单和复杂分子。钌催化剂应用广泛、功能多样，颇受化学家的青睐，不过许多钌催化剂参与的反应都需要高温（80-140 ℃）或光照射，这严重限制了其适用性。如图1a所示，当使用η⁶-芳烃配位钌物种如[(p-cymene)RuCl₂]₂（1）和[(C₆H₆)RuCl₂]₂（2）时，通常需要额外的能量来获得活性催化剂物种。2018年，Igor Larrosa课题组开发了单环金属化钌催化剂[(C₆H₄CH₂NMe₂)Ru(MeCN)₄]PF₆（4）（Nat. Chem., 2018, 10, 724-731，点击阅读详细），能够在35-50 ℃下有效地实现芳烃的C(sp²)-H键芳基化，甚至还能实现多种药物分子和生物活性化合物的后期C(sp²)-H键芳基化和烷基化，但是该催化剂对空气极为敏感并且需要专门的储存和处理技术。要知道，任何合成创新如果希望得到广泛应用，关键之一就是要使用操作简单的试剂及催化剂。因此，开发同时具有高活性以及空气/水汽稳定性的预催化剂对于拓展钌催化的应用至关重要。

近日，英国曼彻斯特大学的Igor Larrosa教授课题组报道了一种对空气和水汽稳定的高反应性钌预催化剂[(^tBuCN)₅Ru(H₂O)](BF₄)₂（RuAqua 3），具有关键的可交换水配体，可驱动一系列转化包括后期C(sp²)-H键芳基化、一级/二级烷基化、甲基化、氢/氘交换、C(sp³)-H键氧化、烯烃异构化和氧化裂解，并且催化性能始终优于传统的钌(预)催化剂。此外，该预催化剂还可以促进高通量筛选并通过催化剂选择加速反应优化。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 对空气和水汽稳定的钌(II)预催化剂的设计与合成。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者将市售的三氯化钌(III)水合物置于特戊腈溶剂中进行锌还原，从而得到带有四个特戊腈配体的二氯化钌(II)中间体（图1b）。随后，将未分离的中间体与过量的四氟硼酸银在水中进行复分解和配体交换并以49%的产率得到[(^tBuCN)₅Ru(H₂O)](BF₄)₂（3），同时该过程可以十克规模进行并生成>26 g配合物3。将配合物3与环金属化物种4和5的稳定性进行比较后（图1c），作者观察到4和5的固体样品在数小时内明显降解，而配合物3却能耐受空气（保持稳定超过1年）。类似地，含有苄胺的环金属化配合物4会在室温下的含氧溶液中几分钟内分解，而3在丙酮、二氯甲烷和甲醇溶液中对空气稳定。此外，3与苯基吡啶衍生物6可在温和条件（40℃）下进行反应并以80%的产率得到双环金属化物种7。随后，作者利用亚化学计量的3作为预催化剂、芳基卤化物作为偶联试剂进行芳烃的C(sp²)-H键芳基化反应，具体而言：2-(邻甲苯基)吡啶8a和5-溴-间二甲苯9a在3（5 mol%）为预催化剂的条件下于40℃进行反应时，能以92%的产率得到芳基化产物10a（图2）。值得一提的是，当使用4-碘苯甲醚9b进行反应时，可以在工业环境（AstraZeneca）下实现5 g规模合成（产率：78%），进一步凸显出RuAqua 3的优势。此外，RuAqua 3还能有效地实现一系列生物活性分子（如：氟哌啶醇9c、氯美扎酮9d、氯苯胺灵9e和Ladasten 9f）对8a的后期修饰，同时地西泮8b和佐利米定8c也能与芳基卤化物进行芳基化反应并以优异的产率（分别为86%和95%）得到相应产物11g和11h，甚至通过唑吡坦衍生物8d与氯氮平9h的直接偶联合成了药物-药物偶联物10i（产率：50%）。

图2. 钌(II)预催化剂催化导向基芳烃C(sp²)-H键芳基化反应的底物适用性。图片来源：Nat. Chem.

其次，作者还将RuAqua 3预催化剂应用于邻位选择性C(sp²)-H键烷基化反应（图3）。当使用伯烷基卤化物正辛基溴12a进行反应时，以良好至优异的产率实现了几种导向芳烃（如：芳基吡啶（14a）、芳基嘧啶（14b）、芳基异喹啉（14c）、芳基吡唑（14d）、地西泮（14e）和芳基酮（14f））的邻位选择性烷基化。类似地，仲烷基溴化物也能实现这一转化，例如：1）奥沙普秦的溴化衍生物13a能够有效地与2-(邻甲苯基)吡啶8a进行烷基化反应，以69%的产率得到单一的区域异构体15a；2）4-溴四氢吡喃13b与嘧啶8f的选择性烷基化反应以95%的产率得到嘧啶衍生物15b；3）地西泮8b与4-溴四氢吡喃13b也能进行邻位烷基化反应，尽管15c的产率适中；4）溴代表雄酮衍生物13c与8j进行偶联并以80%的产率得到单一非对映异构体15d。值得一提的是，当用 RuCl₃ 或钌络合物1进行这些反应时，在相同反应条件下反应性低或无反应性（如：10d、14c和15b）。

图3. 钌(II)预催化剂催化导向基芳烃直接 C(sp²)-H键烷基化反应的底物适用性。图片来源：Nat. Chem.

2022年，作者利用对空气敏感的预催化剂4和N,N,N-三甲基苯胺鎓盐实现了含氮导向基团芳烃的邻位C(sp²)-H键甲基化反应（JACS Au, 2022, 2, 2529-2538）。因此，他们选择缺电子三氟甲磺酸苯胺盐16作为甲基偶联试剂，考察了RuAqua 3作为空气稳定替代品的反应效果（图4a），结果显示芳基嘧啶8k（17a）、芳基吡啶8l（17b）、芳基异喹啉8g（17c）、地西泮8b（17d）以及雌酮衍生物8m（17e）均能以良好的产率实现甲基化反应。其次，作者还以RuAqua 3为预催化剂研究了2-苯基吡啶8n和溴代叔丁烷18a在40℃或蓝光照射下进行间位选择性烷基化反应情况（图4b），结果显示每种条件下均能以优异的产率（分别为89%和82%）得到单一的区域异构体19a，而先前的反应通常需要高温（100-120℃）。类似地，(-)-薄荷醇衍生的α-溴酯18b、芳基吡唑8h、芳基噁唑啉8o、Katritzky盐20以及带有丙烯酸酯侧链的α-溴酰胺21均能以良好的产率实现间位选择性烷基化反应并获得相应产物（19b-19f），其中γ-内酰胺19f是通过5-exo分子内关环和随后的间位C(sp²)-H键偶联形成。为了证明反应机理中活性芳基-钌中间体的存在，作者使用d₂-D₂O进行了一系列氢/氘交换实验（图4c），结果显示芳烃的C(sp²)-H键活化位点处存在大量氘掺入，例如：2-苯基吡啶8n主要在邻位进行氢/氘交换（掺入率：95%）。类似地，1-苯基吡唑8h、苯甲酸22和2-苯基苯并噻唑 8p经历了C(sp²)-H键活化和氢/氘交换，掺入率为89%->99%。

图4. RuAqua 3催化导向基芳烃邻位C(sp²)-H键甲基化反应和间位选择性烷基化反应的底物适用性。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者利用RuAqua 3进行了一系列合成应用，具体而言：1）丁子香酚23在50 ppm RuAqua 3的作用下可有效实现克级规模烯烃异构化，并以优异的产率（91%）和非对映选择性（93:7 E/Z）得到β-甲基苯乙烯衍生物24（图5a）；2）RuAqua 3还能催化苯乙炔25的反马氏1,2-加氢炔化反应并生成烯炔26（图5b）；3）金刚烷27在3为预催化剂和过量高碘酸钠的作用下实现三级C(sp³)-H键氧化，从而以良好的总产率得到金刚烷-1-醇28a和金刚烷-1,3-二醇28b（图5c）；4）RuAqua 3催化含有1,4,2-二噁唑-5-酮单元底物29的Curtius重排并得到异氰酸酯30（产率：82%，图5d）；5）3能够有效促进高碘酸钠氧化裂解烯烃（如：二苯乙烯31a、降冰片烯31b、曲普利啶31c、苯芴醇31d和茴香脑31e），并以良好的产率得到相应的酮和/或醛产物32a-32e（和32a'-32e'，图5e）；6）当用异丙醇作为末端还原剂时，3还可以促进酮（33a-33e）的转移氢化并获得相应的醇（34a-34e），尽管生物活性分子非诺贝特34e的产率较低（30%，图5f）。需要指出的是，这些转化中3的反应活性与其它钌预催化剂相当或明显优于。此外，作者通过无溶剂混合研磨（36 Hz，1 h）将3与过量的联吡啶进行反应，以优异的产率（80%）获得光催化剂[Ru(bpy)₃]²⁺ 35（图5g），而且这种反应性还可以扩展到一系列类似的联吡啶和菲咯啉配体并得到一组结构差异化的光催化剂物种36-40（产率：77-87%）。 

图5. 合成应用。图片来源：Nat. Chem.

为了通过高通量筛选加速发现先前未报道的反应，作者选择不同的底物库（如：羰基、烯烃、炔烃、腈、应变环、亚胺、杂环和硝基化合物）作为反应目标（图6a）、3作为预催化剂、苯基硅烷41和频哪醇硼烷42作为还原剂，分别在无溶剂和室温下进行反应（图6b），24 h后使用内标并通过¹H NMR测定每个反应的转化率，结果显示使用硅烷还原剂41时，30个反应中有20个反应显示出反应性（命中率：67%，图6c），而使用硼烷42时有21个反应显示出反应性（命中率：70%）。通常情况下，羰基化合物（A1-A3、B4-B7）、烯烃（A4-A6）和炔烃（A7-A9）均能实现硅氢化和硼氢化，而腈（B1、B2）和硝基化合物（C10）却无法实现硅氢化。事实上，喹啉（C2）与硼烷42进行反应时能以58%的分离产率得到相应的四氢喹啉46（图6d），这是钌以前未知的转化。其次，作者还选择3作为预催化剂高通量筛选了2-碘代丙烷47与丙烯酸甲酯48的卤原子转移（XAT）自由基Giese型加成反应中的一系列氮基配体（如：联吡啶衍生物（L1-L9）、菲咯啉衍生物（L10-L14）和三联吡啶L15），结果表明红菲咯啉（BPhen）配体L13在乙腈中效果最好，菲咯啉（Phen）配体L10在二氯甲烷中表现最佳（图6e-6g），但是常用的联吡啶（L1）在这两种溶剂中反应性较差。为了验证这些发现，作者在相同的反应条件下测试了分离的光催化剂物种35和40，结果显示Ru(BPhen)₃²⁺ 40能以85%的产率获得所需产物并明显优于Ru(bpy)₃²⁺ 35（产率：22%），进一步证实了高通量筛选结果。

图6. 3用于发现预催化剂。图片来源：Nat. Chem.

总结

Igor Larrosa教授课题组开发了一种对空气和水汽稳定的高反应性钌预催化剂RuAqua 3，可驱动一系列转化，包括：后期C(sp²)-H键芳基化、一级/二级烷基化、甲基化、氢/氘交换、C(sp³)-H键氧化、烯烃异构化和氧化裂解，并且催化性能始终优于传统的钌(预)催化剂。此外，该预催化剂还可以促进高通量筛选并通过催化剂选择加速反应优化，从而为发现和开发可广泛使用的钌催化合成转化提供了一个平台。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

An air- and moisture-stable ruthenium precatalyst for diverse reactivity

Gillian McArthur, Jamie H. Docherty, Mishra Deepak Hareram, Marco Simonetti, Iñigo J. Vitorica-Yrezabal, James J. Douglas, Igor Larrosa

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01481-5