光-钴协同催化烯丙基N,O-酰基缩醛合成新方法

烯丙基N, O-酰基缩醛及其衍生物是构成大量天然产物和药物分子的重要结构骨架（图1a）。目前人们发展了多种合成烯丙基N,O-酰基缩醛的方法。但是，上述方法大多局限于环状N,O-缩醛的合成，对于稳定性较差的链状烯丙基N,O-酰基缩醛的制备方法仍然非常有限，且已有的合成方式也存在反应条件苛刻、底物范围狭窄等缺陷（图1b）。因此，开发更加高效、普适的方法获得烯丙基N, O-酰基缩醛在合成上极具价值。

近年来，钴肟配合物促进的析氢途径：如脱氢偶联、分子内-和分子间-环化、杂环形成反应的化学转化得到长足发展（图1c）。与此同时，环丙烷因其独特的环张力和碳碳σ-键的低效轨道重叠，成为有机合成中强大的多功能C3构建模块，其开环转化聚焦于邻位-给电子或邻位-吸电子环丙烷（D-A环丙烷）。然而，对于廉价易得的单给体环丙烷，由于碳碳键的极化程度不高，其开环转化仍然具有重大挑战。因此，如何发展反应类型更为丰富，反应条件更为温和的单给体富电子环丙烷的开环官能团化新方法具有十分重要的研究意义。

最近，为了解决上述挑战，西北大学左治钧教授研究团队选取环丙胺衍生物作为C3来源，利用光氧化还原和钴协同催化体系在反应中原位构筑烯基片段，随后利用醇对于亚胺正离子的亲核进攻，实现了此类骨架的高效、高选择性的构筑（图1d）。

图1. 烯丙基N, O酰基缩醛的构建策略

该双催化反应起始原料简单易得（一步酰化高产率获得），反应条件温和，底物范围广泛，优化的条件适用于任意位置官能团取代的苯基酰胺底物、呋喃、吲哚、喹啉等杂环也能顺利的兼容该体系；各种类型的烷基酰胺均能以优异的产率得到目标产物，同时引入烯烃、酯基、卤素等反应活性位点，并且没有分子内自由基环化的副产物生成，除此之外，该催化反应还能顺利的实现取代环丙基酰胺底物的开环脱氢反应，由于取代基的位置不同，将能一步得到高烯丙基或者环化的N,O酰基缩醛产物。环丁基酰胺也能在该条件下顺利进行开环反应（图2）。

图2. 环丙基酰胺底物拓展列表

各种类型的醇亲核试剂也能够顺利的兼容该体系，包括链状、环状的伯醇和仲醇，以及大位阻的叔醇，并且还成功引入了一些生物活性醇，以较为优异的产率得到结构更加新颖的烯丙基N, O酰基缩醛产物（图3）。

图3. 亲核试剂普适性研究

该双催化反应也成功应用于药物分子的后期功能化，得到带有各种药物分子片段的烯丙基N,O酰基缩醛产物，推动了其在药物化学中的进一步应用。除此之外还尝试了对烯丙基N,O-酰基缩醛骨架的进一步修饰，采用一锅方式成功实现了各种碳亲核试剂的选择性亲核取代反应，为获得环状和非环状衍生物提供了可靠的途径（图4）。

图4. 药物分子的后期修饰

此外，通过自由基捕获实验、自由基时钟实验、氮自由基验证实验成功证明反应过程中自由基中间体的存在。此外，通过紫外吸收光谱、Stern-Volmer荧光淬灭实验以及荧光量子产率计算等机理探索实验的进一步验证，作者成功提出了反应可能路线（图5d）。

图5. 可能的反应机理

总而言之，左治钧教授团队成功报道了一种全新的胺基环丙烷的化学选择性脱氢官能团化反应，使用光氧化还原/钴协同催化策略，以环境友好和原子经济的方式构建烯丙基N,O-酰基缩醛骨架。该协同催化反应具有原料简单易得、转化条件温和、官能团耐受性好、适用范围广等特点。此外，该方法可应用于复杂分子的修饰当中，为其在合成化学上的应用提供了重要的支撑。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cooperative Photoredox and Cobalt-catalyzed Acceptorless Dehydrogenative Functionalization of Cyclopropylamides towards Allylic N,O-Acyl-acetal Derivatives

Haohao Huang, Xinjun Luan, Zhijun Zuo

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202401579

导师简介

左治钧，西北大学化学与材料科学学院教授、博士生导师，德国洪堡学者，国家青年高层次人才项目获得者。2013年本科毕业于西北大学化学与材料科学学院，2018年在西北大学获得博士学位，师从栾新军教授。同年进入美国斯坦福大学Barry M Trost教授课题组进行博士后研究，2021年受洪堡基金资助赴德国明斯特大学进行研究，合作导师为Armido Studer教授。2022年9月回到西北大学任教。研究兴趣为不对称催化及光诱导自由基转化。研究成果在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章20多篇。