单组分脂质成功将mRNA递送至脾脏T细胞

信使RNA（mRNA）疫苗在抗击全球新型冠状病毒（COVID-19）大流行中发挥了重要作用，mRNA疗法的潜力得到验证，可被进一步应用于免疫治疗、蛋白质替代疗法、基因编辑等多个领域。但是，mRNA药物的开发离不开递送系统，四组分脂质纳米颗粒（LNPs）已被广泛应用于众多临床管线，在靶向肝脏和肌肉递送方面取得优异成绩。但mRNA肝外靶向递送仍面临重大挑战，这限制了mRNA疗法在非肝疾病中的应用。近日，浙江大学药学院刘帅研究员（点击查看介绍）团队开发了一种单组分脂质载体，可高效递送mRNA至脾脏和T细胞。

脾脏和T细胞特异性 mRNA 递送在免疫治疗领域应用前景广阔。然而，临床广泛使用的LNPs递送系统在靶向脾脏和T细胞方面有所欠缺，并且LNPs的多组分构成加大了其制备难度。作者经过对阳离子脂质化学结构的合理设计，成功开发了可独立递送mRNA的脂质载体，实现了体内的脾脏和T细胞选择性（图1）。四组份LNPs中阳离子脂质是其关键组分，其中的胺通常为叔胺，难以独自递送mRNA。本工作中，单组分阳离子脂质富含仲胺，这一改造可提高mRNA包载率和细胞内吞，成为单组分mRNA载体成功的关键。

图1. 单组分阳离子脂质mRNA载体的设计

传统mRNA-LNPs经静脉给药后通常靶向肝脏，而本工作的单组分阳离子脂质可特异性递送mRNA至小鼠脾脏，解决了肝外靶向的难题。进一步分析细胞亚类，经优化的单组分脂质可介导6%的T细胞转染效率，展现出良好的免疫应用潜力。值得一提的是，此单组分载体可搭配PEG-脂质构建二组分体系，递送mRNA至小鼠肺部。这一协同作用不仅实现了新的靶向性，而且证明此单组分脂质亦可用来构建多组分mRNA载体。

本工作一方面开发了一种单组分阳离子脂质载体，简化并创新了当前的mRNA靶向递送系统。另一方面，此单组分载体可特异地将 mRNA 递送至脾脏和T细胞，解决了肝外递送的难题，为LNPs之外的靶向递送载体设计提供了新策略。同时，本文提出的基于仲胺的单组分载体策略有望扩展到其他阳离子脂质和聚合物材料，助力mRNA递送技术的进一步发展。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是浙江大学药学院硕士研究生张欣悦、博士研究生苏可欣和博士后武世奇，浙江大学药学院刘帅研究员为论文的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

One-Component Cationic Lipids for Systemic mRNA Delivery to Splenic T Cells

Xinyue Zhang, Kexin Su, Shiqi Wu, Lixin Lin, Shun He, Xinxin Yan, Lu Shi, Shuai Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202405444

刘帅研究员简介

刘帅，浙江大学“百人计划”研究员、博士生导师，国家级青年人才项目入选者，《麻省理工科技评论》亚太区“35岁以下科技创新35人”。研究方向聚焦基因治疗，发展新型脂质纳米颗粒、高分子等mRNA靶向递送体系，系统研究对癌症、遗传病等重大疾病的治疗应用。通讯/一作文章发表于Nature Materials, Nature Communications, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition等国际著名期刊，申请PCT和中国发明专利6项。

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