东华储玲玲/北大余志祥课题组JACS：不对称自由基转移构建手性单氟化合物

由于氟原子的独特性能，手性含氟化合物在现代药物研发领域受到越来越多的关注。尽管目前化学家已经发展了一系列不对称亲电氟化反应合成手性烷基氟化合物，但是仍缺乏一种基于简单易得原料精准构筑复杂含氟手性化合物的方法。含氟烯烃是一类简单易得的含氟合成子，其不对称转化是构建手性烷基氟化合物的一种可行策略。但是目前仅有少数几例报道，如Sigman课题组发展的钯催化烯基氟不对称远程氢芳基化反应；傅尧和陆熹团队报道的钴催化烯基氟不对称氢烷基化反应（图1a）。该双电子模式中涉及的烷基金属物种易发生β-F消除，底物类型存在一定的局限性。因此，开发过渡金属催化单电子转移策略实现烯基氟化物的对映选择性氢官能化具有重要意义。

近日，东华大学储玲玲（点击查看介绍）课题组与北京大学余志祥（点击查看介绍）课题组合作报道了一种镍催化自由基转移策略，成功实现了α-F丙烯酰胺的不对称氢原子转移和不对称烷基转移。这一反应从简单的含氟合成子出发，高效合成了结构多样的手性仲碳烷基氟化物（图1b）。该策略对众多二级、三级烷基溴展现出很好的兼容性，且能适用于活性药物分子衍生的复杂结构单元。深入的机理研究和DFT计算表明NiH-HAT转移为不对称氢化反应的决速步，催化量的三苯基膦配体对实现不对称烷基转移起到关键作用。该策略为首例金属催化不对称自由基转移反应，为烯烃催化不对称转化提供新思路。

图1. 镍催化氢原子和基团转移实现烯基氟化物的选择性氢官能化反应

首先，作者使用α-氟代烯基酰胺1a与叔丁基溴为模板底物对镍催化剂、手性配体及硅烷等反应条件进行了考察，得到不对称烷基转移的最佳催化剂组合：NiBr₂(PPh₃)₂ 和(S,S)-L1。该烷基转移产物2a始终伴随着一定量的氢原子转移产物3a。为调控该化学选择性，作者发现，使用不带三苯基膦预配位的镍催化剂NiCl₂(DME)和(S,S)-L1就可以高效实现α-氟代烯基酰胺的不对称氢化反应，以95% 的产率和91%的ee值得到产物3a。

表1. 不对称烷基自由基转移和氢原子转移反应条件优化

该不对称烷基转移反应有着良好的底物适用性（图2）。一系列N-芳香取代基的α-氟代丙烯酰胺均可在温和的条件下与仲碳、叔碳烷基卤化物发生反应，以良好的产物、优秀的对映选择性得到相应的手性仲碳氟化物（高达94% ee）。该反应兼容环状、链状烷基卤，为发展不对称Giese加成反应提供新思路。

图2. 不对称烷基自由基转移底物表

接下来，作者考察了不对称Ni-H HAT反应的底物适用性（图3）。N-芳基取代的α-氟代丙烯酰胺均可以优秀的产率和对映选择性转化为相应的手性α-氟代酰胺（高达96% ee）。分子内烯烃也能适用，但是对映选择性稍有降低。值得一提的是，该单电子转移策略促进的不对称氢化反应不需要使用氢气和贵金属催化剂，也不产生β-F消除副产物。

Ni-H HAT产生的α-氟烷基自由基可进一步与伯碳烷基卤化物发生交叉偶联反应。使用NiI₂和L12为催化剂组合时，一系列伯碳烷基溴化物可以与烯基氟1a进行高效的HAT/烷基偶联反应，以良好的产物、优秀的区域选择性构建叔碳烷基氟化物（图3）。与文献不同，该反应使用单一镍催化剂即可实现HAT过程和交叉偶联过程。

图3. a) 不对称氢原子转移反应底物表；b) HAT/烷基偶联底物范围。

为了进一步证明该自由基转移方案的实用性，作者对多种天然产物和生物活性药物衍生的烷基卤化物进行了考察。此外，产物转化实验进一步展示了该反应的合成应用前景（图4）。

图4. 合成应用

为了进一步探究反应机理，作者首先进行了氘代实验。实验表明，氢化反应中D¹来自硅烷，D²来自醇或反应体系中微量的水（图5a）。烷基自由基转移反应中，D²同样来源自醇或反应体系中微量的水，而硅烷不提供氢源，仅作为还原剂（图5b）。使用锌粉或锰粉代替硅烷时也可得到烷基化产物2a。与Norton的发现类似，α-CF₃烯基酰胺在氢化条件生成偕二氟烯烃10，证实了镍氢介导的H•转移过程；该酰胺与^tBuBr的反应也得到了烷基化的偕二氟产物11（图5c）。烯基氟1n与仲烷基碘12的反应生成环化产物13，进一步表明该烷基化反应可能涉及烷基自由基物种（图5d）。氢化反应中，基于初始速率的动力学同位素效应（KIE）实验表明，硅烷的KIE为1.4，而醇的KIE为0.83。该硅烷的KIE与Baran报道的FeH-HAT接近，进一步支持该氢化反应涉及氢原子转移过程。动力学实验则表明，该反应速率与镍催化剂、烯烃及醇浓度呈一级动力学，而与硅烷浓度无关。

为探究反应可能的立体选择性决定步，作者利用内烯烃(Z)-14与Ph₂SiD₂进行反应，以较低的非对映选择性得到产物15（d.r. = 2.6:1）；这表明后期的质子转移过程可能是该反应的立体选择性决定步（图5f）。同样，内烯烃 (Z)-16与叔烷基溴17的反应也以较低的非对映选择性得到产物18（图5g）。因此，作者推断两个不对称反应的立体选择性决定步均与质子转移相关。

图5. 机理实验

详细的DFT计算进一步探讨了NiH-HAT和烷基转移的可行性以及对映选择性的来源。氢原子转移反应始于Ni(II)-H物种Int1，Int1和烯基氟的HAT过程为反应的决速步，其活化自由能为14.4 kcal/mol，略低于实验测定的数值（18.2 kcal/mol），偏差可能是来自实际反应条件中更为复杂的溶剂等效应。DFT计算排除了竞争性的Ni-H 1,4-共轭加成（通过TS-CA）和迁移插入（通过TS-MI）途径。一个有趣的现象是，在手性Pybox配体条件下，NiH-HAT过程是具有立体选择性的。但是该步产生的立体中心在随后的Int3和Int3’的异构化过程中消失。随后Int2异构化为Int3，并和甲醇配位形成Int4，然后进行无能垒的分子内质子转移得到Int5。由Int5释放出产物(S)-3b，然后进行的σ键复分解再生Int1。由于醇配位是该反应的立体决定步骤，因此作者使用了更大的基组并使用ⁱPrOH代替甲醇进行计算，发现两种对映体过渡态的能垒差ΔΔG=1.0 kcal/mol（TS4-ⁱPrOH和TS4'-ⁱPrOH），接近实验测得的90% e.e.（图6c）。立体选择性产生的原因为，非优势构象TS4'-ⁱPrOH中烯醇模块和配体的侧链之间存在着空间排斥作用，而在优势构象TS4-ⁱPrOH中则不存在这种空间排斥。

图6. 不对称HAT反应详细DFT计算

基于上述机理实验和DFT计算结果，作者提出了以下的不对称HAT反应机理（图7）。

图7. 不对称HAT反应机理循环图

对于烷基转移反应，基于系列机理实验（自由基钟、KIE、动力学等），作者推断可能通过类似的自由基转移途径进行。DFT计算则表明，不对称烷基转移反应的机制更为复杂，经历Ni(0/I/II)价循环（图8a）。该反应从Ni(0)启动，Ni(0)与叔丁基溴发生卤素原子转移反应(XAT)，生成Ni(I)和叔丁基自由基，后者与烯基氟发生自由基加成。后续反应过程和上述NiH-HAT类似。手性决定步中的优势过渡态TS7-ⁱPrOH和非优势过渡态TS7'-ⁱPrOH的能垒差ΔΔG=1.4 kcal/mol。作者在实验中发现，PPh₃配体的引入抑制了竞争性NiH-HAT反应。而DFT计算认为其机制是：PPh₃的配体交换平衡可促进Ni(II)-H脱除HBr生成Ni(0)，完成催化循环（图8c）。而且¹⁹F NMR 跟踪实验也证实了该动态配体交换过程。

图8. 不对称烷基自由基转移机理

综上，东华大学储玲玲课题组与北京大学余志祥课题组合作报道了一种镍催化不对称自由基转移策略，使用简单的手性镍配合物即可实现烯基氟化物的不对称HAT反应、不对称烷基转移反应和HAT/烷基偶联反应，高效构建了结构多样的手性仲碳烷基氟化物。深入的机理研究和DFT计算揭示了NiH HAT和烷基自由基转移的机理路径及选择性控制。这种不对称自由基转移策略为手性含氟砌块的精准构筑提供了一种新颖、高效的合成方法。

相关研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。论文的通讯作者为东华大学储玲玲研究员和北京大学余志祥教授，论文的第一作者是博士研究生陈凡（东华大学）和张谦玮（北京大学）。该研究工作得到了国家自然科学基金委、东华大学及北京大学的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Selective Hydrofunctionalization of Alkenyl Fluorides Enabled by Nickel-Catalyzed Hydrogen Atoms and Group Transfer: Reaction Development and Mechanistic Study

Fan Chen, Qianwei Zhang, Yingying Li, Zhi-Xiang Yu*, and Lingling Chu*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01506

储玲玲研究员简介

储玲玲，东华大学研究员、博士生导师。2007年本科毕业于合肥工业大学，2012年博士毕业于中科院上海有机化学研究所，师从卿凤翎研究员。2013年-2016年，在美国普林斯顿大学从事博士后研究，师从David MacMillan教授。2016年9月加入东华大学任研究员、博士生导师。先后入选国家优秀青年科学基金项目、上海市“科技创新行计划启明星项目等。受邀担任Science Bulletin 青年编委、National Science Open (NSO) 编委、《有机化学》青年编委、Science of Synthesis Early Career Advisory Board、Eur. J. Org. Chem. 国际咨询委员会委员、中国化学会青年化学工作者委员会委员等。储玲玲研究员致力于开壳层金属催化合成方法学研究，重点研究了基态、激发态镍催化自由基立体选择性转化反应，发展了弱配位促进和光敏化促进等镍催化烷基自由基不对称偶联新策略，建立了光-镍耦合催化炔烃双官能化新反应模式，实现了氟烷基自由基和烷基自由基与炔烃有序耦合成键的新途径等，迄今已以通讯作者在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem, Nat. Commun.等国内外期刊上发表论文40多篇。

储玲玲研究员获得的主要荣誉有：

1. 2023年“纺织之光“中国纺织工业联合会教师奖

2. 2022年上海市青年五四奖章

3. 2021年Thieme Chemistry Journals Award

4. 2020年上海市第十一届巾帼创新新秀奖及上海市三八红旗手

5. 2019年国家自然科学二等奖（排名第二）

6. 2017年上海市自然科学一等奖（排名第二）

https://www.x-mol.com/groups/Chu_lingling 

余志祥教授简介

余志祥教授于武汉大学(1987-1991)、北京大学(1994-1997)和香港科技大学(1997-2001)分别获得学士、硕士和博士学位。随后他于2001-2004年在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究。2004年，他加入北京大学化学学院，任副教授、博士生导师，理论和合成有机化学研究课题组组长(Principle Investigator)。他于2008年获得国家杰出青年基金资助，并晋升为教授。2015年他获聘为教育部长江学者特聘教授。他现在也是北京大学博雅特聘教授。

余志祥教授在有机化学和计算化学领域开展科研工作，在成环反应的发展和应用、有机化学反应机理研究这两个方向上做出了许多创新工作。

针对环系骨架构造的方法不多或中环难以构建的科学问题，余志祥教授发展了20多种成环反应（如[5+2+1]、[4+2+1]、[5+2]、[4+3]、[3+2+1]、[5+1]、[4+2]和[3+2]反应等）并研究这些反应的机理。这些成环反应为高效合成复杂环状分子提供了新工具。余志祥教授以及国内外其他课题组还将他的多个成环反应如[5+2+1]、[3+2+1]、[5+1]反应等用于复杂环状天然产物的全合成，彰显了这些成环反应的实用性和影响力。另外，他的[5+2+1]反应也被同行称为Yu-[5+2+1]反应。

余志祥教授除了研究金属催化成环反应机理外，他还对陆-[3+2]反应、Corey的环氧化/环丙烷化反应、Petasis-Ferrier重排反应、烯酮以及烯酮亚胺阳离子与烯烃的分子内[2+2]反应、卡宾插入反应, 以及许多实验合作者的原创反应等五十多种反应的机理进行研究，揭示了这些反应的具体反应途径以及影响反应活性和选择性的原因，为化学家理解/应用/优化/设计/发展反应提供参考。在发展反应模型和理论上，余志祥教授提出了质子迁移模型、内型/外型氧化环金属化反应模式、分子亲核性/亲电性与分子前线轨道能量相关理论等。余志祥教授通过理论计算还发现了第一例在实验上存在的金属杂克莱森重排反应。这些科研工作推动了反应机理研究和物理有机化学的发展。

余志祥教授获得的主要荣誉有：

1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖, 2018; 

2. 北京大学拜尔研究者奖, 2018; 

3. 教育部长江学者，2015；

4. 全国百篇优秀博士论文指导导师, 2012; 

5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖, 2011; 

6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖, 2011; 

7. 中国化学会-物理有机化学奖, 2011；

8. 国家杰出青年基金获得者，2008。

https://www.x-mol.com/university/faculty/8608