青岛大学刘人荣课题组Angew：镍催化不对称脱氮构建N-N轴手性

轴手性化合物是许多催化剂、天然产物和药物的核心骨架。过去二十年，轴手性不对称催化合成迎来快速发展，一系列具有C-C轴的轴手性骨架相继被发现并实现其不对称合成。在轴手性的旋转轴中引入杂原子大大增加了轴手性的多样性和复杂性，当然一般也认为杂原子的引入也降低了轴手性的稳定性。近年来一系列C-N以及C-B轴手性相继被开发并取得快速发展。然而与之相对应，在旋转轴中引入两个杂原子，如N-N轴手性长期以来发展相对滞后。

青岛大学刘人荣课题组一直致力于氮杂轴手性研究(Acc. Chem. Res. 2023, 56, 2537; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319289; Chin. J. Chem. 2024, 42, 711; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312930; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e2022168; ACS Catal. 2023, 13, 7680; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212101; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212846; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15005; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21718)。近日，他们与山东大学徐立平课题组合作在镍催化下实现了1,2,3-苯并三唑酮与炔烃分子间环化反应，高区域选择性和对映选择性构建了一系列含有5-6环的N-N轴手性化合物，使用DFT计算的机理研究揭示了反应机理的细节，并为其对映选择性提供了基本原理（图1）。

过渡金属催化的不对称脱氮环化反应已成为高效构建光学活性杂环化合物的有力策略。目前已经报道了一系列镍、铑和钯催化的1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑和苯并三唑与不饱和化合物如炔、烯、1,3-二烯和缺电烯烃的对映选择性环。然而，尽管异喹诺酮类化合物在各种具有生物活性的天然产物和药物中普遍存在，但与五元三唑类似物相比，异喹诺酮类化合物的不对称合成仍然很少(图1B)，在异喹啉酮的2位上还没有手性结构的例子。作者通过苯并三唑酮与炔的脱氮环化反应(图1C)，实现了N-N轴手性化合物的首次不对称合成。

图1. N-N轴手性化合物不对称合成

在最佳的反应条件，作者对底物的适用性进行了扩展。如图2所示，一系列底物都能在较温和的条件下，以优秀的收率、良好的选择性得到相应的N-N轴手性化合物，并通过X-射线单晶衍射确定了化合物3g和3ab的单晶结构。反应对不同取代非对称及对称炔烃，如烷基、芳基、炔基、卤素等都能很好地兼容。重要的是，以生物活性化合物 (l-薄荷醇、古氯呋喃糖和胆固醇) 为核心结构的炔的后期功能化也被证明是可行的，并且N-N 轴手性化合物 3ag-3ai的产率为89-92%，具有优异的非对映选择性。此外，液晶分子4-[2-(2,6-二氟-4-戊基苯基)乙基]-4'-丙基-1,1'-联苯也适用于这种脱氮环化反应 (3aj)。

图2. 底物普适性考察

图3. 反应机理研究

与山东大学徐立平教授团队合作，作者对反应进行了密度泛函理论研究（图3）。L9、底物和COD的配体交换得到INT1和INT1m，其中吡咯环上的甲基从底物平面向下和向上。INT1经过过渡态TS1生成镍环态INT2, N₂通过TS2挤出，随后炔配位得到INT3。随后，通过TS3发生迁移插入，提供中间的INT4。这一步是决定反应速率和选择性的一步，下一步是还原消除，形成INT5，最后，底物1和产物3之间的交换使活性物质INT1再生并结束催化循环。

小结

青岛大学刘人荣课题组实现了1,2,3-苯并三唑酮与炔烃分子间环化反应，高区域选择性和对映选择性构建了一系列含有5-6环的N-N轴手性化合物，机理研究结合DFT计算表明该反应经历三氮唑酮与零价镍物种的氧化加成过程，并阐明配体控制区域选择性的原因主要是配体空间位阻影响二价镍中间体稳定性，导致后续炔烃插入过程能垒差异。

该成果于近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.，青岛大学刘人荣教授与山东大学徐立平教授为共同通讯作者，青岛大学卢传君老师与硕士生葛方蓓、姚旺和山东大学陈晓为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金以及泰山学者和齐鲁青年学者基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Nickel-Catalyzed Denitrogenative Transannulation En Route to N-N Atropisomers

Fang-Bei Ge, Chuan-Jun Lu, Xiao Chen, Wang Yao, Mei An, Yu-Kun Jiang, Li-Ping Xu*, Ren-Rong Liu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202400441

导师介绍

刘人荣

https://www.x-mol.com/groups/Liu_renrong