光驱动多重Sigmatropic重排反应立体选择性合成多取代共轭二烯

在有机化学中，两性离子，也被称为偶极离子，包含相等数量的带正电荷和带负电荷的官能团。对这些偶极离子的性质和应用的研究极大地丰富了有机合成的方法。1,2-偶极离子(即ylides)是有机合成领域中的重要中间体(图1a)，相关的人名反应包括Wittig反应、Claisen重排、Corey-Chaykovsky反应、Stevens重排、Sommelet-Hauser重排和Doyle-Kirmse重排等。除此之外，1,3-偶极离子的环加成反应，极大地扩展了(杂)环分子的合成 (图1b)。与此同时，对1,n-偶极体(n > 3)中间体合成复杂功能分子中的应用仍然是非常有限的。大部分的研究进展集中在钯或金介导的1,4偶极离子及其在环加成中的应用。仅报道了两个直接观察到导致分子内键形成的瞬态无金属1,n-偶极离子中间体(n = 4或8)的例子。不含贵金属的1,n-偶极离子(n > 3)在有机合成中的实际应用，特别是通过化学和立体选择的Sigmatropic重排合成复杂的有机分子，尚未得到发展。

图1. 有机合成中的偶极离子(n = 1~8)。。图片来源：Angew. Chem.

1,3-共轭二烯是重要的结构单元，普遍存在于天然产物、生物活性分子和功能材料中。因此，建立简便的合成1,3-二烯的模块化方法势在必行。虽然羰基烯烃化、过渡金属催化的交叉偶联反应和炔氢烯化被认为是构建共轭二烯的常用手段，但这些方法要么涉及多个步骤，要么需要昂贵的金属催化剂。其中一些化合物本身原子经济性差，或不能用于多取代共轭二烯的合成。因此，开发直接的、高度原子化和阶梯经济的方法来构建立体多取代共轭二烯仍然是迫切需要的。

华东师范大学刘路教授（点击查看介绍）课题组一直从事惰性σ键的选择性激活与重组，在前期研究中，利用卡宾中间体及其类似物，已经先后开发了苯酚、萘酚、甲苯等的高化学选择性和位点选择性碳氢键官能团化反应 (J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2749; Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 506; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208874等)；利用重排反应也实现了碳硫键和碳硒键精准切断与重组，构建含硫族元素的烯烃（Nat. Commun. 2021, 12, 7298；Org. Lett. 2022, 24, 2175；Org. Chem. Front. 2023, 10, 2198等）；利用钯催化的偕二氟环丙烷和氮杂环丙烷的氟代双官能团化反应，实现了碳氟键的断裂与重组（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202310283）。最近，刘路课题组基于α-炔基烯酮和缩醛胺加成产生的1,6-偶极中间体，开发了一种高效的立体选择方法来制备多取代共轭二烯，该方法涉及在一次合成步骤中切割和重组三个以上的键。该策略提供了一个模块化的工具，以高度立体选择性的方式构建多取代共轭二烯，该反应经历了四次Sigmatropic重排，包括1,6-偶极离子的产生和四个σ键的断裂和五个σ键的重组 (图1d)。相关成果发表在Angewandte Chemie 上。

作者以α-炔基-α-重氮酮1a和吡唑取代的缩醛胺2a为模版底物确定了最佳反应条件；并在最佳反应条件下考察了底物的适用性。结果表明芳基取代的α-炔基-α-重氮酮和取代的缩醛胺均适用该反应，可以顺利转化相应的产物（图2，图3）。

图2. 重氮的底物范围。图片来源：Angew. Chem.

图3. 缩醛胺的底物范围。图片来源：Angew. Chem.

为了进一步探讨该反应的适用性，还对“一锅”方式进行了研究 (图4，条件A和条件B)。这种“一锅法”提供了一种简便的合成工具，可以从现成的起始原料合成二烯3，而无需额外制备缩醛胺2。

图4. 一锅法反应。图片来源：Angew. Chem.

这种光驱动的反应可以很容易地放大。在标准条件下，可以以94%的分离收率得到1.08 g所需产物3i (图5A)。这种策略也为复杂天然产物的后期功能化提供了一种有效的工具 (3ay, 3az)。此外，氟西汀和薄荷醇可以通过该方法成功连接 (3aaa)，为新药物分子的开发提供了一个潜在的方案 (图5B)。为了证明这种方法的合成效用，对高取代二烯进行了进一步的转化 (图5c)。3a与苄基巯醇加成得到所需的产物8，产率为67%。3a通过环氧化反应得到9，收率为47%，具有良好的区域选择性。3a的末端双键可快速转化为环丙烷10。值得注意的是，3aa的分子内Diels-Alder反应也以68%的产率成功地生成了双环内酰胺11。过渡金属催化3e的Sonogashira偶联可以在相应的产物12中植入合成有用的炔基，产率为88%。用氢化铝锂处理二烯3e可得到四取代烯烃13，收率为77%。

图5. 合成应用。图片来源：Angew. Chem.

为了阐明具体的反应机理，结合控制实验，华东师范大学沈超仁副研究员对反应进行了详细的DFT计算。加入自由基清除剂 (即2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧化物或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚) 对反应影响不大，排除了自由基参与反应机理(图6a)的可能性。对两种不同吡唑取代的缩醛胺(2a和2l)进行交叉对照实验，结果表明，非交叉产物(3a和3aj)而非交叉产物(3ha和3ca’)的产量较高。这些结果表明，该反应经历了分子内的重排过程(图6b)。考虑到吡唑取代的不对称缩醛胺2a分子中有两个亲核N位点，叔胺基和吡唑基，作者提出了两种不同的反应路径，分别涉及1,6-和1,5-Sigmatropic重排 (图6c)。通过理论计算这种模式排除了1,5-Sigmatropic重排的可能性。

图6. 催化循环。图片来源：Angew. Chem.

综上所述，本文报道了一种由α-芳基α-重氮炔基酮和吡唑取代的不对称缩醛胺通过1,6-偶极中间体和四重Sigmatropic重排合成多取代共轭二烯的模块化方法。该方法具有底物范围广、条件温和、操作方便、易放大等特点。值得注意的是，在一个反应步骤中实现了四个键的断裂和五个键的重组。此外，胺、吡唑和α-炔基-α-重氮酮这三种组分也可以“一锅”反应。这一工作将激发新的卡宾化学反应和扩大吡唑基化合物的应用。

华东师范大学2020级博士研究生纪鑫（实验部分）、沈超仁副研究员（理论计算部分）与2023级硕士生倪宇豪为该论文的共同第一作者，华东师范大学刘路教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划等经费资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Stereoselective Synthesis of Polysubstituted Conjugated Dienes Enabled by Photo-driven Sequential Sigmatropic Rearrangement

Xin Ji, Chaoren Shen, Yuhao Ni, Zhi-Yao Si Si, Yuzhu Wang, Xinrong Zhi, Yuting Zhao, Huiling Peng, Lu Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202400805

导师简介

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学院教学指导分委会副主任、有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，也获得国家自然科学基金委“面上项目”以及上海市基础研究重点项目等资助。研究领域为绿色有机合成，致力于高选择性反应的开发应用，包括重氮参与的卡宾转移反应、不对称催化、新型手性膦催化剂的设计与应用以及有机发光材料的设计与合成等。研究成果在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章50多篇。主编教材《现代有机化学实验》，在中国大学MOOC上开设在线课程《有机化学实验I》和《有机化学实验II》两门，选课人数超过5万，入选上海市一流本科课程。获得荣誉包括上海市浦江人才计划（2014），华东师范大学本科教学年度贡献奖（2018），2018年华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人，2019），入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators（2020），晋升为中国化学会高级会员（2021），上海师范院校教师智慧教学大赛二等奖（2021），华东师范大学本科教学成果奖特等奖（2023）。

刘路课题组网站：

https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/ll2/main.psp 

https://www.x-mol.com/groups/liulu