谭忠平团队Biomacromolecules：从化学合成到人工智能的蛋白糖基化研究创新策略

作为生物体内关键的蛋白质翻译后修饰机制，糖基化对于精细调控蛋白质的性质和功能具有举足轻重的作用，因此深受科研人员的关注。众多研究正致力于探索研究糖基化，以期能巧妙利用其对蛋白质进行改造，从而研发出更出色的生物药物分子或更适用于工业的酶类。然而，尽管糖基化研究和应用的重要性已广受认可，但在实际操作中，蛋白质的糖基化改造仍面临诸多挑战，特别是预测的可靠性问题，这主要是因为目前对糖基化作用机制的了解尚不够深入，而导致这种了解不足的关键则在于难以获取适合研究的样品。

图1. 基于机器学习的蛋白质糖基化研究与应用创新策略。

为了进一步揭示糖基化的奥秘并推动其应用，化学生物学方法已逐渐被引入到糖基化领域。这一方法主要依赖于糖基化异形体文库的合成、详细表征、系统比较以及精确筛选。然而，该过程的困难性、繁琐性和耗时性让许多科研人员望而却步。为了打破这一研究瓶颈，迫切需要找到一种更高效、更简捷的方法来筛选性能更出色的糖基化异形体。近年来，人工智能技术的快速发展为解决这一难题提供了新的可能。然而，在蛋白质糖基化研究领域，利用人工智能技术来预测糖基化异形体的性能尚属新的探索领域。

为了确定人工智能技术在糖基化研究和应用中的适用性，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所的谭忠平（点击查看介绍）团队决定尝试将机器学习技术与现有的研究方法相结合。他们希望通过引入这种前沿技术，能够显著提升蛋白质糖基化改造的预测可靠性和研究效率，从而在今后更好地推进创新型生物药物和工业用酶的研发（图1）。

图2. 机器学习获得的糖基化蛋白质溶解度的预测公式和公式的准确性测定。Solubility:溶解度，InterHBs:分子内氢键，IntraHBs:分子间氢键，SASA:溶剂可及表面积，SISSO:确定独立筛选和稀疏算子。

在研究过程中，谭忠平团队选用了他们长期使用的模式糖基化蛋白质分子－碳水化合物结合模块，并针对一个长期被忽视的研究方向，即糖基化对蛋白质溶解度的影响，进行基于机器学习策略的探索开发。在探索的第一阶段，他们首先利用化学合成技术制备了20个在糖基化模式上具有系统性差异的糖基化异形体分子。接着，通过生化表征和对比分析阐明了不同的糖基化模式对溶解度产生的独特影响。最后，采用了分子动力学模拟的技术进一步解析这些影响背后的机制，揭示了不同糖基化模式影响溶解度的关键因素。进入探索的第二阶段，他们将机器学习算法引入到研究中：利用第一阶段所获得的数据，结合溶解度和影响其大小的关键因素，创新性地推导出了一个预测性数学公式。此公式不仅有效地将溶解度与其关键因素相关联，更重要的是，它实现了对新设计的糖基化异形体溶解度的精准预测（图2）。这一研究结果首次表明，通过对有限数量的化学合成糖基化异形体进行详细表征和计算模拟，能够获得需要的数据进行机器学习，进而获得快速且准确地预测新型糖基化异形体性能的能力。

总之，该探索研究展示了化学合成、生物学表征、分子动力学模拟与机器学习相结合的巨大潜力，同时开发出了一种全新的糖基化研究和应用策略。此策略不但对于更深入地理解糖基化在改变蛋白质性能中的作用具有重要意义，而且也可以为快速推动糖基化在提升蛋白质性能方面的应用提供有力的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enhancing Protein Solubility via Glycosylation: From Chemical Synthesis to Machine Learning Predictions

Bo Ma, Hedi Chen, Jinyuan Gong, Wenqiang Liu, Xiuli Wei, Yajing Zhang, Xin Li, Meng Li, Yani Wang, Shiying Shang, Boxue Tian, Yaohao Li*, Ruihan Wang*, and Zhongping Tan*

Biomacromolecules, 2024, DOI: 10.1021/acs.biomac.4c00134

导师介绍

谭忠平研究员2005年开始系统优化糖蛋白的化学合成技术。从2011年起，开始探索使用基于糖基化异形体分子库法的策略进行糖蛋白化学生物学研究。2018年后，进一步探索将化学、生物学、计算模拟与人工智能技术综合运用于深化蛋白质糖基化的研究和应用，力求在蛋白质糖基化的研究上取得新突破。经过多年的积累，谭忠平团队已在糖科学领域开发出了一系列创新研究策略，成功解决了多个棘手的科学难题，率先揭示并系统阐述了蛋白质O-糖基化结构与性能之间的关系，并将其成功应用于蛋白质的糖基化改造中，为生物医药的发展做出了积极的贡献。

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