Nature：分子层面，用力“撸串”

副标题：轮烷致动器上小分子的力控释放

天气渐暖，撸串又开始成为了不少人的夜宵首选。学习、工作、生活中烦心事是不少，但又有什么事情是一顿烧烤解决不了的呢？

不知各位读者平日里如何撸串，是豪迈地直接用嘴向下撕扯，还是矜持地先用筷子捋到盘子里？无论哪种，不用点力是不行的。当然，今天我们不会主要讨论撸串技巧，而是要介绍近期一篇主要思路与“撸串”神似的Nature 论文——英国曼彻斯特大学的Guillaume De Bo教授团队以轮烷轴为“签”，轴上多个功能小分子为“肉”，在超声及压力作用下实现功能小分子的力控释放。

轮烷致动器上小分子的力控释放。图片来源：University of Manchester ^[1]

在医疗或材料领域，小分子的力控释放为药物的递送以及其他功能分子的受控释放带来了希望。在高分子机械力化学（polymer mechanochemistry）中，聚合物被用作拉伸力敏团（mechanophore）的致动器。作为力敏团中键断裂的直接或间接结果，或通过分子笼、超分子或金属配合物的解离，这种技术可以通过重排释放货物分子。然而，到目前所报道的力控释放体系在每次拉伸中释放的分子的多样性和/或数量上是有限的。这是因为在第一次活化后，致动聚合物会解离，导致易断裂的力敏团难以反复活化。物理封装策略可用于处理更大的货物分子，但通常会受到非特异性释放的影响。自2016年获得诺贝尔化学奖表彰之后，轮烷这种互锁分子获得了学界更多的关注。简单点讲，轮烷至少包括一个分子轴和套在轴上并能够沿着轴移动的分子环。由于它们具有较大幅度运动的能力，因此非常适合作为力致动器。这一特性已被用于制造基于轮烷的非剪切力传感器。近期有研究表明，轮烷能影响嵌入其轴中的力敏团的机械力化学反应性，并能弱化轴中共价键的机械力稳定性。同时，不少研究者也使用刺激响应轮烷与聚合物进行了多项工作。在这些概念的基础上，Guillaume De Bo教授团队尝试使用轮烷结构来一次释放数个货物小分子。

轮烷致动器的伸长导致货物分子的顺序释放。图片来源：Nature

本文的设计（上图a）基于轮烷结构1：柱[5]芳烃 (P5，褐色) 大环串在C12烷基链上，该烷基链一端连接聚丙烯酸甲酯（PMA）链，另一端连接承载货物分子（蓝色）的低聚物（货仓）；另一个PMA链连接到P5大环上，用于后续的机械力活化。通过Diels-Alder反应，货物分子N-三苯基甲基马来酰亚胺（2）被装载到货仓低聚物的呋喃基团上。在拉伸时，大环沿着轴向着货舱移动，到达第一个Diels-Alder加合物的位置，大环的尺寸使其在物理上无法通过这个空间障碍，除非共价键断裂。将大环进一步拉向加合物，最终触发逆Diels-Alder反应，货物分子被释放。其中，Diels-Alder加合物，也就是力敏团，是被推而不是被拉，这种活化的几何结构是轮烷结构所特有的。如此重复进行，直到所有货物分子都被释放。作者实验中使用轮烷1₅，最多5个货物分子被释放。

通过逆环加成和异裂裂解实现货物功能分子的力控释放。图片来源：Nature

接下来，作者尝试拓展该轮烷致动器释放功能分子的能力（上图）。他们选择了三种模型货物分子（药物、荧光标签和有机催化剂），代表了这种力控释放装置的生物医学和材料学应用潜能。首先他们将马来酰亚胺单元与缬氨酸-瓜氨酸肽linker连在一起，再通过对氨苄氧羰基spacer连接到药物分子阿霉素上。这种结构通常用于抗体-药物偶联物，依赖于癌细胞中组织蛋白酶B的过度表达来触发级联释放。阿霉素是一种有效的广谱化疗药物，在溶液中的释放效率为65%。他们又选择N-(1-芘基)马来酰亚胺荧光探针作为分子标签，以证明轮烷致动器可以容纳不同尺寸和形状的货物。实验表明，模型硫醇（十二烷硫醇）在力释放无荧光N-(1-芘基)马来酰亚胺的情况下被原位标记，形成相应的荧光加合物。最后，有机催化剂的力控释放实验中他们选择了三苯甲基阳离子，一种温和的Lewis酸有机催化剂催化环加成和重排。这些实验说明了轮烷致动器可通过不同的解离机制递送不同的货物分子。

装载多种货物分子的轮烷致动器在溶液和体相材料中的活化。图片来源：Nature

作者接着对装载了1个、3个或5个货物分子的轮烷致动器进行了溶液中及体相材料中的机械力活化，在溶液中通过超声波产生力，而在体相材料中使用手动压力机产生力。对这些聚合物的稀释溶液进行超声处理，直到主链中至少发生一个共价或机械键发生断裂。通过¹H NMR光谱区分内部和末端Diels-Alder加合物/呋喃基团，因此能够分别确定这些位置的货物释放程度。结果表明，大多数参与货物释放的大环都能够到达货舱的末端并释放全部货物，对于装载3个、5个货物分子的轮烷，释放效率分别高达44%和22%。释放效率随着货舱长度的增加而明显降低，但由于没有观察到大环在中途停止，因此效率的降低很可能不是轮烷致动器的固有缺陷。此外，作者没有发现聚合物长度对货物释放效率的影响。对于体相样品（约30 mg），作者一样观察到了大量的货物分子释放，不过其程度低于类似溶液。此外，轮烷释放其全部负载的比例也较低，换句话说，与溶液超声释放相比，体相压力释放实验中到达货舱末端的大环较少。

小结

Guillaume De Bo教授团队设计了轮烷致动器结构，通过机械力触发附加在轮烷轴上的货物分子的释放。在溶液和体相材料中，通过超声波和压力作用，轮烷致动器最多可以释放5个货物分子，释放效率分别高达71%和30%，这是迄今为止最有效的释放系统之一。作者还演示了三种具有代表性的功能分子——药物、荧光标签和有机催化剂——的力控释放，为多种力控释放应用提供了一个多功能平台。

“力在自然界中无处不在，在各种过程中起着举足轻重的作用。我们的目标是利用这些力进行变革性应用，特别是在材料耐久性和药物输送方面。”Guillaume De Bo教授表示，“虽然这只是一个概念验证设计，但我们相信，我们基于轮烷的策略具有巨大的潜力和深远的应用价值。”^[1]

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Force-controlled release of small molecules with a rotaxane actuator

Lei Chen, Robert Nixon & Guillaume De Bo 

Nature, 2024, 628, 320–325, DOI: 10.1038/s41586-024-07154-0

参考资料：

1. Revolutionary molecular device unleashes potential for targeted drug delivery and self-healing materials

https://www.manchester.ac.uk/discover/news/revolutionary-molecular-device-unleashes-potential-for-targeted-drug-delivery-and-self-healing-materials/ 

（本文由焰君供稿）