北化工王兴/谢文升/清华赵凌云ACS AMI：胞内ROS过表达调节药物诱导细胞坏死性凋亡

肿瘤细胞坏死性凋亡（necroptosis）

坏死性凋亡（也称"程序性坏死"）是由特定死亡受体（包括但不限于RIPK1、TNFR1、TRIF、ZBP1和ICP6等）检测到的细胞外或细胞内微环境扰动引发的一种调节性细胞死亡（RCD）。一般来说，死亡受体的激活会启动 Caspase-8 细胞质信号平台（复合体 IIB）的形成，该复合体对 Caspase-8 依赖性凋亡和 RIPK3 依赖性坏死性凋亡具有调节控制作用。因此，Caspase-8 对程序性坏死起着威慑作用，可能是通过直接裂解 RIPK1 和/或 RIPK3，导致其激酶结构域和 RHIM 结构域分离等机制实现的，也可能是通过靶向通路中的另一种成分实现的。在肿瘤治疗中，诱导或操纵细胞坏死性凋亡是绕过获得性或内在性凋亡抗性的一种有前途的治疗方法，是消灭凋亡抗性肿瘤的另一种途径。此外，坏死凋亡通过释放损伤相关分子模式，帮助清除受病毒或细菌感染的细胞，对免疫调节系统具有特别重要的意义。它还与癌症免疫监视密切相关，坏死性凋亡可作为激活免疫反应的"哨兵"，被视为肿瘤免疫疗法的潜在策略。肿瘤细胞坏死性凋亡通常伴随着胞内ROS水平的上升，但胞内ROS与坏死性凋亡之间的相互关系尚不清楚，探索两者之间的影响关系可为调控肿瘤细胞坏死性凋亡提供理论和策略支撑。

胞内ROS过表达增强药物诱导细胞坏死性凋亡

肿瘤坏死性凋亡可由各种物理化学或生物刺激直接诱导，例如TNFRs、病原体、TLR、ZBP1、5-氟尿嘧啶、GSK-872、GSK′547、米托蒽醌、Nec-1和紫草素（SKN）等，作者前期工作（Nano Res., 2022, 15, 2244-2253）已经证明动力学损伤可以有效诱导肿瘤细胞发生坏死性凋亡。在这项研究中，作者利用经典薄膜水化法将灵敏的芬顿反应催化剂（铁-钯纳米酶，FePd NZ）坏死性凋亡诱导药物（SKN）封装成功能性脂质纳米颗粒（FPS-LNPs）。在该系统中，FePd NZ 通过高效芬顿反应产生过量 ROS以增强SKN诱导的坏死性凋亡途径。采用体外流式细胞术、Hoechst 33342/PI双染色、蛋白质印迹、蛋白质印迹、细胞形态变化和基于荷瘤小鼠的体内抗肿瘤评价，系统地研究了SKN诱导的坏死性凋亡和ROS过表达协同的效能增强。此外，FPS-LNPs诱导的坏死性凋亡可以进一步触发垂死肿瘤细胞释放DAMPs和抗原，激活CD8 T细胞免疫反应。

文章亮点

本研究旨在探索胞内ROS水平对药物诱导细胞坏死性凋亡的影响关系，为药物调节肿瘤坏死性凋亡提供理论基础；本研究针对临床肿瘤治疗过程中凋亡抵抗带来的疗效低下问题，探索可以高效诱导肿瘤细胞坏死性凋亡的功能纳米制剂。

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FePd Nanozyme- and SKN-Encapsulated Functional Lipid Nanoparticles for Cancer Nanotherapy via ROS-Boosting Necroptosis

Wensheng Xie*, Ying Li, Zhenhu Guo, Jingsong Lu, Guofeng Li, Ziyao Zhang, Fangming Zhang, Yen Wei, Xing Wang*, and Lingyun Zhao*

ACS Appl. Mater. Interfaces, 2024, DOI: 10.1021/acsami.3c18497

课题组信息

谢文升，北京化工大学生命科学与技术学院，副教授，硕士生导师。主要研究领域为：（1）可降解/全降解功能型纳米材料在肿瘤热疗中的应用研究；（2）基于生物催化的新型纳米酶在肿瘤动力学治疗中的应用研究；（3）新型仿生纳米药物递送系统在肿瘤免疫抑制微环境调控中的应用研究；（4）物质的手性界面与细胞识别行为研究。目前已在Progress of Materials Science、Cell Reports Physical Science、Advanced Functional Materials、 ACS Nano、Advanced Science、ACS Applied Materials & Interfaces等期刊发表论文50余篇，H-index为21，授权发明专利4项。担任中国生物工程学会干细胞与组织工程专业委员会青年委员，《国家科学进展》 化学科学青年编委，Small、Journal of Nanobiotechnology等期刊审稿人。

王兴

https://www.x-mol.com/university/faculty/76476 

谢文升课题组网站：

http://www.wangxing-lab.com/team_content.aspx?id=17199 

https://www.x-mol.com/groups/xie_wensheng