董广彬团队Nat. Catal.：从非张力芳基-芳基键活化到SXC

非张力芳基-芳基键是有机化合物中最稳定的共价单键之一，广泛存在于各种天然和合成分子中，但是芳基-芳基键很少被认为是官能团化反应位点，这是因为这些键的非极性性质使其难以与亲核试剂或亲电试剂进行反应，而且非张力联芳基化合物的高键解离能（≥110 kcal mol^-1）也不太会促进自由基介导的官能团化。迄今为止，化学家在氢解和复分解反应中实现了非张力芳基-芳基键的断裂（图1a），但是要想将其转化为有价值的结构砌块（如：经C-C键形成反应）仍极具挑战性。另一方面，过渡金属催化的交叉偶联反应提供了一种不可或缺的方法来制备有价值的杂联芳基结构，该结构广泛存在于药物分子、农用化学品和有机材料的核心骨架中。然而，传统的交叉偶联反应通常需要将两个预先官能团化的芳烃底物以等摩尔比相互反应（图1b）。

近日，美国芝加哥大学的董广彬教授（点击查看介绍）课题组发展了一种分裂交叉偶联（split cross-coupling，SXC）策略，即通过铑催化裂解廉价易得的2,2′-联苯酚中的非张力芳基-芳基键，实现其与多种芳基碘化物的双重芳基化反应并构建一系列杂联芳基化合物（图1c）。具体过程如下：首先，底物配位的Rh(I)物种与ArX进行氧化加成，然后经双电子还原得到富电子芳基-Rh(I)物种，该物种由于导向作用可以与2,2′-联苯酚中的芳基-芳基键进行氧化加成并得到三芳基Rh(III)中间体，接着经还原消除便可得到一当量杂联芳基产物，同时再生的Rh(I)物种通过氧化加成与另一当量ArX反应便可得到两当量杂联芳基产物。此外，实验和计算研究表明Lewis酸助催化剂可以加速周转限制的还原消除步骤。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 从非张力芳基-芳基键活化到SXC。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者选择双亚磷酸酯1b（2,2'-联苯酚1a经磷化制备而成）为模板底物、4-碘-苯甲醚1c为芳基化试剂对反应条件进行筛选（图2），并得到最佳反应条件：即1b（1.0 equiv）和1c（5.0 equiv）在[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂（5 mol%）为催化剂、In（25 mol%）和丁烯酸乙酯（50 mol%）为添加剂、四(二甲基胺)乙烯（TDEA，3.0 equiv）为还原剂、1,4-二氧六环为溶剂的条件下于140℃进行SXC反应，反应结束后用HCl进行处理便能以82%的NMR产率（分离产率：72%）得到所需的芳基化苯酚产物1d。此外，对照实验表明无[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂时反应无法进行，而无In或TDEA时反应产率显著下降。值得一提的是，当使用二苯基亚磷酸酯作为可脱除的导向基时，仅以12%的产率获得产物1d，这可能是由于Ph₂P基团不够富电子以促进氧化加成到芳基-芳基键中。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者对该转化的底物范围进行了考察（图3），结果显示3,3'-、4,4'-以及5,5'-上带有不同基团（如：甲氧基、甲基、氯化物、溴化物、氟化物、酯基、苄基、OTBS、噻吩）的2,2'-联苯酚化合物均能兼容该反应，以中等至较好的产率得到所需产物（1d-16d），特别是产物1d-3d还能从游离的2,2'-联苯酚一锅法制备而成并且产率良好。若3,3'-无取代基，那么2,2'-联苯酚衍生物进行反应时只得到二邻位芳基化产物（17d），该产物涉及C-C和C-H键官能团化。有趣的是，4,4'-叔丁基的存在抑制了C-H键官能团化，从而以66%的产率获得所需的SXC产物（18d），并且叔丁基在苯酚合成中常被用作掩蔽基团。正如预期所示，6,6'-取代基抑制了反应性，这可能是由于芳基-芳基键周围的空间位阻增加。其次，作者还探索了芳基碘化物的底物适用性，结果显示芳环的间位、对位带有富/缺电子基团的芳基碘化物均能有效地实现这一转化，但是邻位取代的芳基碘化物反应性较低，这可能是由于空间位阻增加所致。类似地，芳基碘化物还能耐受多种官能团，例如：甲氧基（20d、27d）、叔胺（46d）、酮羰基（19d、39d）、氰基（32d）、亚甲二氧基（24d）、三氟甲基（45d）、氯原子（22d、40d）、溴原子（35d）、氟原子（43d）、酯基（31d）、三氟甲氧基（25d）、炔基（33d）、烯基（34d）和硅醚（40d）。此外，杂芳烃（如：噻吩（36d）、吲哚（37d）、喹啉（38d）、吡唑（41d）、咔唑（44d））和聚芳烃（如：萘（30d）、芴（42d））衍生的碘化物也能以良好的产率获得相应产物，尽管产物32d、33d、35d、37d和41d在反应条件下底物部分分解导致产率低。

图3. 底物范围。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究反应机理，作者进行了对照实验（图4a），发现In、InCl、InI₃甚至ZnCl₂都可以实现催化转换。由于锌与TDAE具有相似的氧化还原电位，因此作者推测ZnCl₂不参与该反应中的任何氧化还原事件，同时推测具有Lewis酸性的铟（即InI₃）促进了铑催化剂的转化。随后，作者进行密度泛函理论（DFT）计算并提出可能的反应机理（图4b）：首先，氯化铑二聚体int 1-cl（由[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂与双亚膦酸酯1b络合而成）解离得到铑单体int 2-cl（该过程吸热4.4 kcal mol⁻¹），再与对碘苯甲醚1c进行氧化加成并得到中间体int 3-cl，其可被过量的TDAE还原为苯基铑(I)物种int 4。然后，通过C(aryl)-C(aryl)键旋转和配体异构化（int 4→int 5），两个亚膦酸酯导向基团由cis转变为trans，从而缩短了金属铑与C(aryl)-C(aryl)键之间的距离。接下来，C(aryl)-C(aryl)键发生氧化加成（相对于int 3-cl的势垒为26.3 kcal mol⁻¹），随后通过int 6-cis→int 6的无障碍异构化减小了对苯甲醚和邻苯酚基团之间的键角。值得一提的是，在没有Lewis酸的情况下，C-C键还原消除（TS 3）表现出较高的能垒（32.7 kcal mol⁻¹）。如图4c所示，几何学分析表明苯甲醚上氢原子与亚磷酸酯导向基上异丙基之间的较短距离（2.14 Å）是导致活化能增加的原因。相比之下，通过加入Lewis酸（如：InI₃），其中一个亚磷酸酯导向基会与铟盐配位并从铑中心解离，从而极大地减少了还原消除过渡态的空间排斥（苯甲醚上氢原子与亚磷酸酯上异丙基之间的距离增加至3.63 Å），同时还原消除势垒降低至27.8 kcal  mol⁻¹。随后，与另一当量对碘苯甲醚1c的氧化加成（TS 4）、第二次C-C键还原消除（TS 5）和配体交换（int 9→int 2）都能顺利进行，从而完成催化循环。总之，计算表明该反应在热力学上也是有利的（44.9 kcal mol⁻¹），并且第一次C-C键还原消除可能是周转限制步骤。

图4. 机理研究。图片来源：Nat. Catal. 

鉴于2,6-二芳基苯酚广泛存在于生物相关化合物中，因此作者尝试利用SXC反应来合成2,6-二芳基苯酚（图5a），具体而言：从市售/廉价易得的2,2'-联苯酚出发，经C-H键芳基化反应（邻位3,3′-引入芳基）和SXC反应便可以27-61%的总产率得到不同基团取代的2,6-二芳基苯酚产物（1e-10e）。此外，该策略还可以实现邻位二芳基化酪氨酸的合成，其可以作为重要的构建砌块来合成不同的肽（图5b）。值得一提的是，从相同的酪氨酸前体出发，利用这种C-H/C-C键芳基化策略仅需三步便可制备出不对称邻位二芳基化酪氨酸，而先前的方法则需要6步合成并且需要一系列上保护基/脱保护。

图5. 非对称2,6-二芳基酚合成。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者还使用芳基二碘化物作为间隔试剂来实现切-缝式转化，从而提供了一种独特的方法来编辑惰性芳基-芳基键。值得一提的是，这种转化的关键在于确保第一次偶联产生的单芳基碘化物中间体比二碘化物的反应性更强。鉴于图4b中int 7的π-配位结构，作者认为含有导向基团的单芳基碘化物中间体应该保持在靠近铑中心的位置，从而竞争过游离的二碘化物。事实上，使用稍微过量的二碘化物（1.5 equiv）就能以良好的产率分离出所需的亚苯基插入产物（图6）。有趣的是。当使用4,4'-二碘联苯作为偶联试剂时，能以良好的产率（49%）实现双亚苯基插入，并且得到的四苯基产物4i可以作为一种有趣的配体用于制备自组装配合物。此外，非对称底物（5i）和1,3-二碘苯基（6i）也可以实现这种裁剪-缝合型转化，并分别以31%和17%的产率得到相应产物。

图6. 裁剪缝合型转化的应用。图片来源：Nat. Catal.

总结

董广彬课题组报道了一种分裂交叉偶联策略，通过铑催化裂解廉价易得的2,2′-联苯酚中的非张力芳基-芳基键，实现其与多种芳基碘化物的双重芳基化反应，并且在非对称2,6-二芳基化苯酚的模块化、简洁合成中以及亚苯基单元的骨架插入中具有广泛的应用价值。此外，实验和计算研究表明Lewis酸助催化剂可以加速周转限制的还原消除步骤。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Split cross-coupling via Rh-catalysed activation of unstrained aryl–aryl bonds

Congjun Yu, Zining Zhang, Guangbin Dong

Nat. Catal., 2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01120-9

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352