CJC | Recent Advances-武汉大学程强教授团队：基于碳中心自由基的C–F键构建最新进展

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将氟原子引入有机化合物分子中可以赋予化合物新的功能，使其具有更好的物理化学特性。含氟化合物常被应用于新药研发、医疗诊断、特性材料等诸多方面。因此，如何高效构筑C–F键是合成化学家一直以来关注的科学问题。至今已有多种反应策略被开发出来以满足不同C–F键构筑的需求，包括亲核氟化、亲电氟化、自由基氟化以及过渡金属催化氟化等。

极性氟化反应的底物范围有限，通常需要使用高度亲电或亲核性的试剂或底物，苛刻的底物要求和反应条件一定程度上限制了反应在复杂分子合成中的应用。过渡金属催化交叉偶联反应实现了温和条件下引入氟，为合成具有挑战性的复杂分子提供了机会。其中最关键的突破是实现从Ar–[M]–F到Ar–F的还原消除过程，这也是过渡金属催化氟化反应能够迅速发展的关键。Sanford课题组（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7134–7135）以及Ritter课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5993–5996; J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10060–10061）在[Pd(IV)]等高价金属配合物促进还原消除形成C–F键方面做出了原创性工作，Buchwald及其合作者则是对利用大位阻膦配体加速Ar–[Pd(II)]–F的还原消除做出了巨大贡献（Science 2009, 325, 1661–1664）。尽管过渡金属催化C–F键形成反应进展迅速，但反应需要使用昂贵的化学计量或催化量贵金属和配体，并且底物范围仍有很多局限性，这促使研究人员继续寻找更多的解决方案来构建C–F键。

在温和条件下基于碳中心自由基的氟化反应是最近十年发展的一种高效策略，也已被应用于后期官能团化。2012年，N–F氟化试剂首次被证明可以作为氟原子供体（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 4026–4029），经热脱羧产生的烷基自由基可以通过氟提取形成相应的烷基氟化物。随后，李超忠（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10401–10404）、Boger（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10401–10404）、Lectka（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10580–10583）等迅速证明了N–F氟化试剂在其他自由基氟化转化中的实用性。此外，Groves课题组开创了一种新的原子氟源Mn(IV)–F，它是由锰卟啉催化剂、氧化剂和更容易获得的氟离子原位形成的（Science 2012, 337, 1322–1325），能够实现碳氢氟化、脱羧氟化等具有挑战性的反应。所有这些开创性的贡献促进了“自由基氟化”领域的快速发展，在温和的条件下构建了多种类型的C–F键。

2015年（Synthesis 2015, 47, 2554–2569.）和2017年（Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 9954–9973.）两篇综述总结了这之前自由基氟化反应的相关工作。近五年来，由于新的反应策略、概念以及应用的出现，自由基氟化反应得到了进一步发展。比如高活性和区域选择性的芳香碳氢氟化反应是在2018年之后被报道出来的，另外，一些新的反应策略也被应用到自由基氟化反应中，如自由基极性交叉反应（radical-polar-crossover）、配体到金属电荷转移（ligand-to-metal charge transfer）、阳离子自由基促进的芳香亲核取代（radical cation accelerated SNAr）等。由武汉大学程强教授团队撰写的综述文章“Recent Advances in C–F Bond Formation from Carbon-Centered Radicals”重点介绍了近五年来（2017年之后）自由基氟化反应的最新进展。该综述根据反应中所使用的氟源的不同主要分为两个部分，分别是亲核和亲电氟化试剂介导的自由基氟化反应。每一部分又依据生成碳自由基策略的不同进一步分类，详细介绍了如碳碳键氟化、碳氢键氟化以及其它的C–X（氧、硼、卤素等）键氟化的方法，并为该领域内仍存在的问题进行了总结，为后续研究高效C–F键构建的方法学提供参考。

图1  基于碳中心自由基的C–F键构建方法

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