Baran的果汁分你一半，脱羧-硼化的又一篇Science

前不久，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授在Science 上报道了以烷基羧酸为原料合成烷基硼酸的研究进展（点击阅读详细）。而在短短的三个月内，英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal教授（点击阅读详细）从相同的原料出发，同样通过脱羧-硼化的反应途径实现了烷基硼酸的高效合成，相关工作仍发表在Science 上。乍看Aggarwal教授的工作应是延续了前者的思路，反应中需使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺预修饰烷基羧酸底物得到具有氧化还原活性的酯，随后经历自由基脱羧途径形成烷基自由基，与联硼酸酯偶联得到目标产物。承接前人的研究思路做进一步拓展的工作不足为奇，而突破局限得以在相同顶级期刊发表实属少见。

图1. 发表在Science 上的两篇脱羧-硼化反应的文章。图片来源：Science

这类反应成功的关键在于利用Barton自由基脱羧反应，将羧酸转化为具有特殊活性的酯，修饰后的底物可以接受电子形成自由基阴离子，通过均裂过程消除一分子CO₂，并得到相应的离去阴离子和烷基自由基，而这种特殊的活性则定义为“氧化还原活性”。2016年，Baran教授在设计镍催化芳基锌试剂与二级烷基羧酸的偶联反应时便巧妙地利用了这一方法。以往的Barton自由基脱羧过程需要将羧酸转化为相应的Barton酯，在镍催化剂的作用下与芳基锌试剂偶联可以得到中等收率的偶联产物，但与此同时产生的2-巯基吡啶阴离子仍具备一定的反应活性，可以发生与烷基自由基还原消除的竞争过程，生成2-吡啶烷基硫醚副产物，大大降低了反应的合成效率。设计其他具有氧化还原活性的酯，脱羧后形成不参与后续反应的离去阴离子成为提高反应效率的关键。Baran教授最终发现使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺对羧酸进行修饰可以解决以上问题，并借助这种改进的自由基脱羧反应实现了镍及铁催化剂参与下的脱羧Negishi （点击阅读详细）、Suzuki （点击阅读详细）以及Kumada等不同形式的C-C键偶联过程。相关工作发表于一系列化学顶级期刊，可谓收获颇丰。

图2. Baran教授报道镍催化的烷基羧酸与芳基锌试剂的偶联反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在Baran教授最近发展的脱羧-硼化反应中，B₂Pin₂作为硼源与镍催化剂发生转金属化，生成硼酸酯基镍活性物种，烷基羧酸转化为相应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，在镍催化剂的作用下发生单电子转移，均裂、脱羧形成烷基自由基，最终与镍催化剂结合，C-B键还原消除得到烷基硼酸酯。其中B₂Pin₂需与甲基锂预先混合形成超共价复合物来活化B₂Pin₂，MgBr₂•OEt₂作为重要的媒介可促进B₂Pin₂与镍催化剂的转金属化过程。

图3. Baran教授报道镍催化的脱羧-硼化反应。图片来源：Science

再回到Aggarwal教授这篇Science 报道的工作，他们的想法是能否通过其他反应条件实现单电子转移过程，从而在无过渡金属催化剂存在的情况下诱导自由基脱羧的发生。对于具有氧化还原活性的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，酰胺与酯之间的N-O键均裂能相对较低，因而可能在光引发的条件下发生均裂，促进烷基自由基产生，结合活性较高的硼酸酯便可以实现相应的转化。于是他们使用活性更高的B₂cat₂作为硼源设计了如下反应过程，底物N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯中酰胺的羰基可与B₂cat₂相互作用，另一个硼中心同时受到极性溶剂分子的配位作用，形成三元复合物，B-B键得到显著的活化。在可见光的激发下，B-B键发生均裂，自由基物种43发生均裂脱羧得到烷基自由基，进而与溶剂化的B₂cat₂偶联得到目标产物。产生的自由基硼物种44可进一步与底物结合由此构成循环。体系中存在着自由基硼物种44二聚/解聚的平衡过程，在热扰动下平衡趋向于解聚。

图4. 可见光引发的脱羧-硼化反应的机理。图片来源：Science

他们发现反应仅在极性非质子型酰胺溶剂中才能发生，这类溶剂可通过羰基氧对B₂cat₂进行有效配位，N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）作为溶剂可以得到最佳的反应效果。将体系置于暗处时反应仍可发生，但速率大大降低，而在蓝光LED灯的照射下反应可以顺利地进行，由此可见，可见光激发对B-B键断裂具有重要的促进作用。考虑到烷基硼酸儿茶酚酯的稳定性较差，作者随后在体系中加入频哪醇与三乙胺进行酯交换，最终高效地得到烷基硼酸频哪醇酯产物。相比于Baran教授报道的脱羧-硼化反应，该反应同样可用于不同简单底物的转化与复杂天然产物的后期修饰，具有良好的底物普适性。与此同时，反应无须其他添加剂，操作过程也得到了进一步简化。

图5. 可见光引发的脱羧-硼化反应的条件优化。图片来源：Science

图6. 脱羧-硼化反应的底物适用性考察。图片来源：Science

为了验证以上反应过程，作者首先设计了底物甲基环丙基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯53与5-己烯基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯54的自由基钟实验，证实了烷基自由基中间体的存在。而基于以往氮杂环卡宾、吡啶等Lewis碱可以稳定硼自由基的研究结果，反应以CH₂Cl₂作为溶剂，在体系中加入N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）时可以观察到目标产物生成，由此推断反应可能经历了硼自由基过程。随后他们通过核磁共振¹¹B谱实验观察B₂cat₂在不同溶剂中特征峰的变化。在CH₂Cl₂中，B₂cat₂仅表现出一组单重峰（δ=29.9 ppm），而在使用DMAc作为溶剂时，谱图在高场区出现了两组额外的特征峰（δ=25.4 ppm, br; δ=13.8 ppm, s）。这一结果支持体系中存在DMAc与B₂cat₂的相互作用，且伴随着B(cat)₂^-物种的生成，由此说明极性非质子型酰胺溶剂DMAc对B₂cat₂可以产生明显的活化作用，并稳定硼自由基，对推动反应进行具有重要的影响。除此之外，底物N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与B₂cat₂的DMAc溶液在紫外-可见吸收光谱的测定中均无明显的可见光吸收，两者仅在混合后方能观察到吸收光谱的明显红移，从而证实反应过程中可形成三元复合物。

图7. 脱羧-硼化反应的机理验证实验。图片来源：Science

——小结——

Aggarwal教授发展的可见光促进烷基羧酸的脱羧-硼化反应可以将不同类型的烷基羧酸高效地转化为相应的硼酸酯，虽借鉴了Baran教授改进的自由基脱羧反应，但反应无需使用过渡金属催化剂，对于有效解决大规模生产相关结构的药物时存在过渡金属催化剂的残留问题具有重要意义。

PS：不知Baran教授在完成了镍催化的脱羧-硼化反应后，是否考虑过进一步设计无过渡金属参与的过程。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photoinduced decarboxylative borylation of carboxylic acids

Science, 2017, 357, 283, DOI: 10.1126/science.aan3679

导师介绍

Phil S. Baran

http://www.x-mol.com/university/faculty/668

Varinder K. Aggarwal

http://www.x-mol.com/university/faculty/3205

（本文由夜若岚尘供稿）