《Nature Chem.》:[4+2]D-A反应合成(±)-paracaseolide A

2011年中科院上海药物研究所郭跃伟课题组首次从红树林植物拟海桑中分离得到的α-烷基丁烯内酯二聚体—paracaseolide A，为首个具有二条线性烷基链的四奎烷氧笼二内酯新颖骨架化合物，此类化合物对细胞周期进程关键酶——双特异性磷酸酯酶CDC25B具有显著的抑制活性，其IC50值为6.44 μM，具有很好的药用前景。

近日，明尼苏达大学Thomas R. Hoye课题组通过[4+2]狄尔斯阿德耳（Diels-Alder）反应在一种更温和的条件下成功合成了(±)paracaseolide A (1a)。图中3a、3b分别对应十二烷基丁烯酸内酯前驱体以及甲基丁烯酸内酯前驱体，1a与1b为对应产物。

研究小组在实验合成目标产物(1a与1b)的同时，也通过密度泛函理论计算了两种反应的反应路径。结果表明：两种合成反应路径都是exo-approach(外型方式)，相较于endo-approach(内型方式)转化更为有利，过渡态构型表现为C2对称性。

该合成方法的优点包括：反应条件温和，转化率高，在一定条件下能自发进行等等，具有极强的应用前景。

根据这些研究成果，研究人员们推断，自然界中的(±)-paracaseolide A生物合成反应很可能是一个无需酶催化（Diels-Alderase activity）的二聚反应（dimerization）。

该研究成果发表于《Nature Chemistry》上。

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2281.html

（作者：黄攀）