Baran组Science：脱羧-硼化反应新进展

硼在元素周期表中位于第二周期IIIA族，价电子结构为2s²2p¹，与其他元素化合呈电中性状态时形成三个共价键，这一开壳层结构决定了硼具有Lewis酸性，可以与多种Lewis碱及亲核试剂发生可逆结合。基于这一特性，硼在材料及药物设计中得到了日益广泛的关注。硼常以硼酸或硼酸酯的形式存在，在材料领域可以用作润滑油中减磨抗磨的添加剂、橡胶—金属粘合促进剂、聚合物中的稳定剂等，人们还利用硼酸的可逆共价键合作用开发设计了不同自组装纳米材料及化学传感器。在药物化学中，硼酸的pKa通常在4.5-8.8之间，具有相对合适的酸碱度，可以作为生物电子等排体引入药物分子中改变先导化合物的物理、化学性质，通过可逆共价键合作用调整药物在靶点蛋白的停留时间，同时避免发生永久结合而导致毒副作用。

说起硼酸在化学合成中的应用，人们对著名的Suzuki反应一定不会陌生，该反应利用芳基或烯基硼酸（酯）在Pd催化剂的作用下与不同芳基及烯基卤代烃发生交叉偶联，由此硼酸作为很好的芳基及烯基供体用于设计一系列的金属催化过程，与此同时，人们已开展了简单高效的方法来合成芳基及烯基硼酸。然而烷基硼酸受多种因素的影响在合成上面临很大的难题，目前设计的不同方法大多需要从头合成、步骤繁冗，且底物官能团兼容性有限，这使得不同分子进行后期修饰烷基硼酸受到严重的限制，阻碍了烷基硼酸在各方面的应用。

最近，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授（点击查看介绍）实验室解决了这一问题，他们利用自然界中广泛存在的羧酸作为原料，在Ni催化剂的作用下以B₂Pin₂作为硼源，通过脱羧-硼化过程简单高效地得到烷基硼酸产物。该反应对于不同烷基羧酸具有良好的适用性，甚至可以用于多肽与天然产物中烷基硼酸的引入，很好地解决了分子后期修饰的问题。该工作成果发表于Science 上，Chao Li和Jie Wang为并列第一作者。

脱羧-硼化反应。图片来源：Science

作者想到利用羧酸为原料实现向硼酸的转化同样是受到前期工作的启发，将烷基羧酸衍生化得到具有氧化还原活性的酯（例如N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，以下简称RAE）可以模拟烷基卤代物用于Ni或Fe催化剂作用的交叉偶联反应中，目前已实现了不同形式的C-C键形成过程。他们同样借鉴了George C. Fu关于Ni催化剂作用下烷基卤化物的Miyaura硼酸化反应，于是设想将烷基羧酸转化为相应的RAE，利用上述过程将烷基羧酸转化为硼酸。

本文部分作者（从左至右）：David Peters、Ming Yan、Jie Wang、Chao Li、Lisa Barton。图片来源：Madeline McCurry-Schmidt / TSRI

Baran团队通过大量的实验最终实现了这一转化。他们以2-甲基-4-苯基丁酸为模板底物，将其转化为相应的RAE，随后以常见的B₂Pin₂作为硼源，利用DMF作为混合溶剂促进底物的溶解，通过预先混合NiCl₂·6H₂O与联吡啶配体制备得到催化剂用于Ni催化的过程。值得注意的是，反应中MgBr₂·OEt₂同样具有至关重要的作用，在不加入MgBr₂·OEt₂的情况下没有预期产物生成。作者推测直接实现B₂Pin₂向Ni催化剂的转金属化过程较为困难，通过镁盐作为媒介则可以促使这一过程的发生。

反应条件的优化。图片来源：Science

这两步反应可以一锅法实现，对不同官能团修饰的烷基羧酸底物均具有普适性，且反应条件也具有绝对的优势。例如从立方烷羧酸出发，制备相应的溴化物需要在Br₂和HgO存在下利用条件苛刻的Hundsdiecker反应构建，相比之下，烷基硼酸化过程要温和许多，这对于该反应进一步拓展到其他领域的应用是十分关键的。

底物普适性的考察。图片来源：Science

作者同样通过天然产物的后期修饰来展示这一方法的优越性，比较典型的是完成了抗生素万古霉素的脱羧硼酸化转化。该天然产物分子中存在四个甲基苯氧基、两个TBS修饰的羟基、两个氯代芳基、六个仲酰胺基、一个伯酰胺基、一个仲胺基和七个可差向异构化的手性中心，对于如此复杂的官能团修饰，该反应仍旧可以高选择性地实现羧基的单一转化。他们还与加州生物医学研究所（Calibr）的科学家合作，用该方法制备了人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的硼酸衍生物。该蛋白酶是治疗囊性纤维化和慢性阻塞性肺部疾病的重要靶点，此前Calibr的研究人员一直致力于该蛋白酶抑制剂的设计，但II期临床试验均以失败告终。他们尝试了Baran教授的方法对其进行烷基硼酸修饰，发现所得到的衍生物比母体具有更强的药效。药物化学家Derek Lowe提到，药物分子的烷基硼酸修饰从生物学的诸多角度考虑是绝对可行的，但以往在合成上存在困难往往被忽视，该脱羧—硼化过程无疑为药物分子的设计提供了一条更广阔的途径。为此Phil S. Baran谦虚地回答，自己在生物方面一窍不通，万万没想到该化学反应可以在生物及医学领域做出如此贡献。

天然产物万古霉素的后期修饰。图片来源：Science

——总结——

说起Baran教授的贡献，该化学反应或许只是冰山一角。他打破了天然产物全合成单纯作为合成艺术的惯例，不同于以往合成只为了数据表征，他的工作往往更加务实。他重视合成方法的高效性，且在设计反应之初便考虑到反应规模的扩大，用他的话讲：天然产物的合成最终应该实现以克级规模为标准。笔者记得他设计的二氟甲基亚磺酸锌（DFMS）试剂，这种二氟甲基化试剂可以通过自由基途径实现一系列芳香烃的氟烷基化过程，甚至在茶水中也可以实现相应底物的转化。麻省理工学院的Stephen L. Buchwald教授评论道：“这种方法将在学术界和制药行业的实验室中立即投入使用。”这是Baran教授设计化学反应的理念，也会是所有基础研究走向实际工业生产的借鉴与要求。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Decarboxylative borylation

Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aam7355

导师介绍

Phil S. Baran

http://www.x-mol.com/university/faculty/668

部分内容编译自

http://cen.acs.org/articles/95/i16/Easy-access-boronate-esters-boronic-acids.html

（本文由夜若岚尘供稿）

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）