Chem封面：光氧化还原催化的芳香烃C-H键亚胺化反应

碳氮键（C-N）的形成是有机化学和药物化学中一类非常重要的反应，也一直是有机合成化学中充满活力的研究领域。其中，因为芳香胺在材料和生物活性分子中普遍存在，芳基C-N键的形成显得尤为重要。从合成角度来讲，C-N键的形成有三种途径，包括（一）C-X键/N-H键偶联；（二）C-H键/N-X键偶联；（三）C-H键/N-H键偶联。尽管钯催化或铜催化的芳基卤化物的胺化反应被认为是一类非常可靠的形成芳香胺的方法（第一类），但从芳基C-H键出发直接发生胺化更符合步骤经济性的原则（第二类和第三类），而第三类即芳基C-H键胺化反应和第二类相比原子经济性更好，但这类方法极具挑战性，以往的少量报道也主要集中在活性芳香烃上。近日，名古屋大学的Kenichiro Itami（点击查看介绍）课题组在Cell Press 旗下的Chem 杂志发表封面文章，报道了在蓝光照射下，利用钌催化剂与简单易得的磺酰亚胺为胺化试剂，实现了芳基C-H键亚胺化反应。这是一类全新的转化，也是一类非常重要的C-N键形成反应。

图片来源：Chem

图1是对第二类和第三类C-N键形成反应的简要总结，在第二类反应中，带有N-X键的胺化试剂得到广泛应用，早期的报道见Minisci的文章，他们利用苯和N-氯代胺试剂经氮自由基历程实现了苯的胺化反应。近期，Ritter、Baran及Itami自己分别报道了简单芳烃和一大类N-X试剂的等摩尔偶联反应，这些胺化试剂包括N-氟代双苯磺酰亚胺NFSI、Selectfluor或者N-琥珀酰亚胺酯NSP（见图1A-1）。而对于第三类C-N键形成反应，即C-H键/N-H键脱氢胺化反应，突破性的进展则是Romero于2015年报道的光氧化还原催化剂催化的芳香烃和唑类底物的等摩尔偶联反应。在该反应中，原位产生的芳基阳离子直接和唑类底物反应（见图1A-2）（Science, 2015, 349, 1326-1330）。本文的工作如图1B所示，芳香环和磺酰亚胺在蓝光照射和钌催化剂作用下发生等摩尔的C-H键亚胺化反应。

图1. 芳基C-H键胺化反应的回顾。图片来源：Chem

如图2所示，作者首先以萘和胺化试剂1a的反应为模板反应，对反应条件进行了优化。通过一系列对照实验对催化剂、光源和氧化剂等进行筛选，最后找到了最佳反应条件：[Ru(bpy)₃]Cl₂·6H₂O (2.5 mol %)，1,2-二氯乙烷作溶剂，蓝光照射，2当量的IBB作氧化剂，40 ℃条件下反应12小时，能以79%的收率得到萘的α位C-H键亚胺化产物2a。

图2. 反应条件的优化。图片来源：Chem

有了最佳反应条件，接下来作者对底物的适用性进行了扩展。如图3所示，作者先对磺酰亚胺的R取代基进行考察，发现不同取代基例如甲基苯基、噻吩基（2c）、溴苯基、甲基等，都可以取得中等到良好的收率。

图3. 胺化试剂的扩展。图片来源：Chem

接下来，作者对不同芳香烃进行了考察。如图4所示，不同取代芳烃、稠环芳烃以及芳香杂环化合物等都取得了中等到良好的收率。值得一提的是，3n、3r两个产物还通过X-射线单晶衍射确定了结构。反应对于黄酮类底物也能实现C-H键亚胺化反应（3t），在化合物的合成和修饰中具有重要应用。

图4. 芳香烃底物的扩展。图片来源：Chem

作者还对芳香烃的C-H键亚胺化产物4进一步衍生化，在乙二胺的作用下，选择性脱去甲磺酰基，以98%的产率得到化合物5；5还可以进一步发生N-H键胺化反应，以良好的产率得到化合物6（图5）。由此可见，这类转化具有更广泛的应用价值。

图5. 产物的衍生化。图片来源：Chem

为了更好地理解芳基C-H键亚胺化反应的机理，作者以萘为底物进行亚胺化反应为例，通过循环伏安法和氘代实验对反应过程进行了探究。循环伏安实验表明，在光反应中的Ru(II)*类似于电化学中的Ru(III)作为氧化剂。而Ru(III)的氧化性足够氧化胺化试剂1a。并且，向Ru催化剂和胺化试剂1a的溶液中加入萘或者氧化剂IBB，阳极电流并没有变化，这说明反应的决速步一定在Ru催化剂和1a的电子转移过程中。作者还以9-位氘代的菲作为底物进行反应，动力学同位素效应KIE为1.06，这说明芳基的C-H键断裂也不是决速步。因此作者提出如下催化循环，二价钌催化剂在蓝光照射下成为激发态的二价钌物种，进而被IBB氧化剂氧化为三价，三价钌物种氧化胺化试剂1a为氮自由基，这一步是反应的决速步。氮自由基和萘发生反应形成萘自由基B，B再和C发生氧化反应形成萘正离子E，最后脱去质子得到萘的α位C-H键胺化的产物。

图6. 循环伏安曲线及可能的反应机理。图片来源：Chem

——总结——

Kenichiro Itami课题组报道了一种在蓝光照射下，利用二价钌催化剂与简单易得的磺酰亚胺作为胺化试剂，实现了芳基C-H键亚胺化反应。作者还通过循环伏安法和氘代实验对机理进行了研究。这是一类全新的转化，也是一类非常重要的C-N键形成反应。底物适用性好，符合步骤经济性和原子经济性，在有机合成和药物合成中具有潜在的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Dehydrogenative C–H Imidation of Arenes Enabled by Photo-generated Hole Donation to Sulfonimide

Chem, 2017, 2, 383-392, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.02.006

导师介绍

Kenichiro Itami

http://www.x-mol.com/university/faculty/38321

课题组主页

http://www.jst.go.jp/erato/itami/index.html

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