无金属合成4-取代吡啶的新方法：从理论预测到实验验证

吡啶官能团是一类重要杂环结构，广泛存在于药物分子、功能材料中。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与，适用范围受到各自特点的限制。因此，如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个重要的课题。

近日，南京大学化学化工学院黎书华（点击查看介绍）课题组在计算驱动的合成化学中取得了系列进展。他们与南京大学化学化工学院程旭（点击查看介绍）副教授课题组合作，通过量子化学计算结合实验研究发展了一种新的、无需金属试剂参与的合成4-取代吡啶的方法（Figure 1），相关成果发表在《美国化学会会志》（J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b00823）。

Figure 1. 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶

2016年，黎书华课题组利用理论计算预测了“双路易斯碱协同均裂硼-硼键”产生吡啶-硼基自由基的方法。随后，他们与南京大学化学化工学院朱成建课题组合作通过实验验证了这种活化模式，并考察了该方法在不饱和化合物还原中的应用（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5985，点击阅读详细）。进一步的计算表明，吡啶-硼自由基具有双功能特性：既可作为硼自由基参与还原反应，也有碳自由基的活性。受此启发，黎书华等提出：以吡啶-硼自由基作为双功能“试剂”，通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶（Figure 2）。计算表明这条途径在热力学上是可行的，并且形成1,4-加成产物（3b）是更有利的。

Figure 2. 假设的自由基加成/碳-碳偶联的机制合成4-取代吡啶

按照设计思路，经过条件筛选，作者发现温度对这种自由基加成/碳-碳偶联反应有显著影响，以2-环庚烯-1-酮（2c）为例，在较高的温度下（70 ℃），有利于提高该反应的区域选择性，说明1,4-加成产物的形成是热力学有利的（Figure 3）。这一结果与理论预测一致。随后，作者通过高分辨质谱、分子内亲核加成反应及自由基钟等实验进一步证实了这种新的反应机制。

Figure 3. 温度对产物分布的影响

Figure 4. 底物的普适性

进一步的底物研究表明，以吡啶-硼自由基作为吡啶前体，只需使用廉价易得的羰基衍生物（例如各种各样的α, β-不饱和酮、醛、酮或芳香亚胺等）为官能团化试剂，就可以很方便地实现一系列4-取代吡啶衍生物的合成（Figure 4）。此外，作者还将该方法成功地应用于醋酸氢化可的松这种含有多种活性官能团的药物分子的结构修饰（Figure 5）。

Figure 5. 醋酸氢化可的松的结构修饰

——总结——

在前期工作的基础上，作者利用吡啶-硼自由基的双功能特性，提出了自由基加成/碳-碳偶联合成碳-碳键的新策略，为合成4-取代吡啶衍生物提供了一种新方法，拓展了硼自由基在合成化学中的应用。该方法无需过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与，具有广泛的底物适用性及优良的官能团耐受性。

该论文作者为：Guoqiang Wang, Jia Cao, Liuzhou Gao, Wenxin Chen, Wenhao Huang, Xu Cheng,  Shuhua Li

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Metal-Free Synthesis of C-4 Substituted Pyridine Derivatives Using Pyridine-boryl Radicals via a Radical Addition/Coupling Mechanism: A Combined Computational and Experimental Study

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b00823

导师介绍

黎书华

http://www.x-mol.com/university/faculty/11572

程旭

http://www.x-mol.com/university/faculty/26751

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）