氢键导向的苯酚邻位C-H键的官能团化

苯酚是一类极其重要的结构单元，广泛存在天然产物，生物活性分子，药物分子以及聚合物中。此外，苯酚还是一个重要的有机合成子，可以进行一系列丰富多样的有机转化。因此，发展基于苯酚的高选择性的C-H键的官能团化策略具有重要的意义。

重氮化合物作为一种重要的化合物，其在温和的条件下，可以进行一系列化学转化如环丙烷化、Wolff重排、迁移插入、X-H （X = O, S, N, Si, B 等等）插入、C_(SP3)-H官能团化、C_(SP2)-H官能团化、扩环反应等等。其中，通过卡宾转移反应来实现C_(SP2)-H键的官能团化，由于其原子经济性和步骤经济性近些年受到了越来越多的关注。然而当底物中含有活泼的杂原子-氢化学键时，比如苯酚化合物，由于更容易发生杂原子-氢化学键对卡宾的插入反应，因此，通过卡宾转移反应来实现苯酚的高选择性的C_(SP2)-H官能团化具有相当的挑战性。

张俊良（点击查看介绍）教授的课题组近年来着重于利用不同的催化剂来实现了苯酚的邻位和对位的直接官能团化，从而为一系列的天然产物，药物和生物活性分子的合成提供一条高效，简洁和可信的合成路线 (Figure 1)。

Figure 1: α,α-双芳基羧酸酯衍生物。

在2014年， 该研究小组利用金独特的亲碳的特性和羟基的导向作用，实现了苯酚对位高化学选择性和区域选择性的官能团化(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 6904), 随后通过DFT计算，控制试验和动力学试验揭示了这一反应是两分子水协同的[1,3]-H迁移的过程(Chem. Sci., 2016, 7, 1988). 在此基础上，张俊良教授课题组希望实现苯酚邻位的官能团化，相比于对位C-H键，邻位具有更大的位阻，这也就使得要实现苯酚邻位的官能团化具有更大的挑战性。经过大量的尝试，该课题组研究发现：当用5 mol% (C₆F₅)₃B作为催化剂时，能够以高化学选择性(6.5:1), 高分离收率(75%)得到邻位C-H键官能团化的产物，没有观察到相应的对位C-H键官能团化的产物。进一步的研究发现：重氮化合物酯基上的取代基对反应的收率和化学选择性有着重要的影响，当取代基有甲基换成异丙基时，收率可以提高到90%, 化学选择性则提高到10.8:1。随后的研究发现一系列的重氮化合物和苯酚都能适用，能够以中等到优秀的收率和良好到优秀的化学选择性得到相应邻位C-H键官能团化的产物(Scheme 1)。对于对位取代的苯酚，对比试验表明，(C₆F₅)₃B比该课题组前期发现的金催化剂更有优势，选择性和收率都有明显提高 (Scheme 1, 3ba, 3ca, 3da ).

Scheme 1: 代表性的例子。

核磁滴定实验表明，苯酚和催化剂(C₆F₅)₃B之间确实存在氢键作用。为了进一步说明氢键在这一转化过程中发挥了至关重要的作用，作者进行了进一步的研究。当用苯甲醚和重氮化学物进行反应时，收率和区域选择性大大降低。同时，苯甲醚和苯酚的竞争试验表明苯酚的活性远大于苯甲醚(Scheme 2, eq 1, eq 2)。这两个实验结果表明氢键确实在这一反应中扮演了关键性的角色。动力学同位素效应揭示C-H键的断裂不包括在反应的决速步骤中。此外控制试验表明，产物酯基α位的氢来源于羟基的氢和苯环上的氢，产物在标准条件下不会发生烯醇异构化。Stephen小组的研究发现，α-重氮丙酸乙酯和(C₆F₅)₃B进行反应时，会发生芳基的迁移反应。然而当量试验表明，对于这一反应却没有重排发生(Scheme 2, eq 5)，说明(C₆F₅)₃B是这个反应的催化剂而非重排产物。

Scheme 2：初步机理研究

——总结——

作者通过氢键导向的策略，在(C₆F₅)₃B的作用下实现了苯酚邻位的直接C-H官能团化。这一策略表现出底物普适范围广，条件温和，选择性高，催化剂用量少，反应可以放大到克级规模等特点，拓展了(C₆F₅)₃B的在有机转化中应用, 在天然产物和药物活性分子的合成中有着潜在的应用。此外初步机理研究表明，氢键作用在这一转化中起到了至关重要的作用。

该论文作者：Zhunzhun Yu, Yongfeng, Li, Jiameng Shi, Ben Ma, Lu Liu, Junliang Zhang

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(C₆F₅)₃B-Catalyzed Highly Chemoselective and Ortho-selective Substitution of Phenols with α-Aryl-α-diazoesters

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14807-14811, DOI: 10.1002/anie.201608937

导师介绍

张俊良

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