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食物中毒“坏细菌”变身抗癌小能手
在大部分人的印象里，细菌可不是人类的朋友。不过合理利用的话，细菌可以帮助人类抗癌哦。细菌抗癌的历史不算短，在十九世纪末，骨外科医生William Coley观察到一名遭受细菌感染的癌症病人的存活期要比预期的更长，于是他开创性地将细菌用于癌症治疗。那个年代，放疗和化疗尚未普及，细菌注射是“首选治疗方法”。此后，科学家就一直致力于更精准、更有效地利用细菌杀死癌细胞。
鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）是一种能导致急性胃肠炎的细菌，是食物中毒事件中常见的致病菌。最近，韩国全南国立大学的Jung-Joon Min、Joon Haeng Rhee课题组变害为宝，对沙门氏菌进行基因改造，发现能够有效杀死小鼠的癌细胞，缩小肿瘤。研究组认为注入小鼠体内的细菌有效触发了免疫机制，产生了杀伤癌细胞的效果。相关研究结果发表在近期的Science Translational Medicine 上。
经过基因工程改造的鼠伤寒沙门氏菌靶向肿瘤并使得免疫系统攻击癌细胞。
图片来源：Younghee Lee/CUBE3D Graphic
为什么沙门氏菌会特异性地富集在肿瘤内呢？原来，肿瘤内部的缺氧核心对沙门氏菌、梭菌、李斯特菌等厌氧菌来说是非常吸引力的环境。这些细菌进入血液后，在身体的其他部位会遭到免疫系统的排挤，肿瘤却是安家的好去处。厌氧菌的大量增殖能够直接杀死癌细胞；同时也会吸引机体免疫系统的关注（癌细胞有蒙骗和抑制免疫系统的本领），从而进一步破坏肿瘤。这是用细菌治疗癌症的基本原理，虽然听上去简单，但操作起来难度不小。
位于美国旧金山的生物技术公司Delinia首席执行官Saurabh Saha认为这种细菌疗法存在安全问题。Saha介绍了近期开展的一种实验性梭菌疗法（Sci. Transl. Med., 2014, DOI: 10.1126/scitranslmed.3008982）：尽管一名病人的肿瘤经单剂细菌治疗后显著缩小，但是细菌触发的免疫反应过于剧烈，病人不得不需要另外服用抗生素。
针对细菌疗法可能带来的毒性，一项临床试验（J. Clin. Oncol., 2002, DOI: 10.1200/JCO.2002.20.1.142）中研究人员将减毒沙门氏菌注射到病人体内，结果表明这种细菌是安全的。但问题又来了，它们并不能激发足够强大的免疫反应。看来，必须要找到一种毒性小但又能有效激发免疫反应的细菌改造方法。
Jung-Joon Min和Joon Haeng Rhee团队解决的正是这一平衡问题。该团队之前已证实一种减毒的沙门氏菌菌株能够在肿瘤中定植，并且激活小鼠的免疫反应，但是它并不能一劳永逸地消灭癌症，有70%-80%的癌症会复发。
为了提高这种沙门氏菌的效力，研究团队对这种细菌进行基因改造，让它们过量表达鞭毛蛋白B（flagellin B）。鞭毛是一些细菌表面生长的纤毛，细菌移动、捕食和某些交流都要依靠鞭毛（你可以把它看做细菌的小触手）。鞭毛蛋白B是鞭毛中的一种组分，它可以触发强大的免疫反应。
细菌的鞭毛。图片来自网络
根据文章报道，静脉注射这些过量表达鞭毛蛋白B的沙门氏菌会破坏55%的小鼠体内的肿瘤（小鼠结肠癌细胞系MC38），而且这些小鼠在四个月的观察期结束时仍然保持健康。若不能过量表达鞭毛蛋白B，这种沙门氏菌初始时会导致这些小鼠的肿瘤萎缩，但是它们体内的肿瘤随后往往会复发。如下图所示，仅仅用普通的减毒沙门氏菌或单独的鞭毛蛋白B，都和阴性对照磷酸盐缓冲盐水（PBS）一样不能有效缩小肿瘤（前四行），只有减毒沙门氏菌与鞭毛蛋白B组合使用（第五行）或过量表达鞭毛蛋白B的减毒沙门氏菌（第六行）才能有效缩小肿瘤。
减毒沙门氏菌与鞭毛蛋白B的作用。图片来源：Sci. Transl. Med.
科学家不满足于仅仅证明疗效，还探索了其中的机制。他们发现这种改造后的沙门氏菌在这些小鼠的肿瘤中定植后，局部的巨噬细胞从一种免疫抑制性状态转变成一种促炎状态。另外，研究者基因敲除了一些小鼠的Toll样受体4（Toll-like receptors是主要的先天性免疫蛋白家族，简称TLRs），细菌疗法便对它们不再起作用。由此可以认定，TLR4是这种沙门氏菌诱导的抗癌活性过程中不可或缺的一环。不过让人疑惑的是，人们通常认为鞭毛蛋白是特异性激活Toll样受体5的蛋白质，但在此项目中敲除TLR5的小鼠仍然对细菌治疗有所响应。这说明，沙门氏菌仅仅通过激活TLR4仍然能够起到杀死癌细胞的作用，但鞭毛蛋白B激活TLR5则加强了这一效果。如下图所示，对于敲除MyD88（位于TLR4下游）和TLR4的小鼠，细菌治疗几乎没有作用；对于敲除TLR5的小鼠，细菌治疗有一定作用，减缓了肿瘤的生长速度；同时拥有TLR4和TLR5的小鼠治疗效果最明显。
基因敲除实验。图片来源：Sci. Transl. Med.
Saha说，开发细菌抗癌疗法存在的问题之一是“这些细菌的作用机制并不清楚”。它们能促进癌症破坏，但是没有人确切地知道它们是如何做到这一点的。而这项研究“在分子水平上拓展了我们对细菌抗癌疗法的理解”。
美国麻省理工学院的Susan Erdman教授表示：“利用菌群消除癌症非常有意思。这项研究利用细菌或它们分泌的物质激活有益的宿主免疫反应来抑制和阻止癌症发展和生长，是非常有前景的前沿科技。”目前，研究团队正在进一步改善这一技术，以期在未来可以进行临床试验。
—— 氘评 ——
原始的细菌治疗癌症有效但毒性大，减毒的细菌毒性小但无力杀死癌细胞，而过表达鞭毛蛋白则又加强了减毒细菌的“武器装备”，就像不断增减天平两边的砝码，而最终实现平衡。接触免疫越久，就越深刻地体会到免疫是平衡的科学。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点击查看原文）：
Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin
Sci. Transl. Med., 2017, 9, DOI: 10.1126/scitranslmed.aak9537
部分内容编译自：
（本文由氘氘斋供稿）