余金权团队Science：异丙基去对称化，构建α-手性中心

很多小分子药物的核心结构包括至少一个手性中心。通过脂肪族C-H键活化构建手性中心，一直以来都是有机化学家追求的目标。然而，由于惰性脂肪族C-H键活化的难度以及手性控制等问题，该领域一直进展缓慢。美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金权（Jin-Quan Yu）教授是C-H键活化领域的知名化学家，过去十数年中他率领的团队在这一领域做出了卓越的贡献，也因此荣获2016年的麦克阿瑟“天才奖”（点击阅读详细）。最近，他的团队又有新突破，他们在Science 上报道了使用手性单保护的胺甲基噁唑啉化合物作配体，在Pd催化条件下实现了酰胺导向的异丁酸衍生物中异丙基的去对称化，通过不对称β-C(sp³)-H官能团化反应构建α-手性中心，芳基化、烯基化、炔基化都能以较高的产率和对映选择性实现（Scheme 1）。余金权课题组博士后武庆锋（Qing-Feng Wu）为论文第一作者。

论文部分作者（从左至右）：Ru-yi Zhu、武庆锋、余金权、Peng-Xiang Shen、Qian Shao。

图片来源：Madeline McCurry-Schmidt / TSRI

受酶催化异丁酸C-H键活化构建手性中心历程的启发（Scheme 1A），余金权课题组一直尝试通过过渡金属催化的策略实现该过程（Scheme 1B）。2016年，余金权课题组使用乙酰基保护的胺乙基喹啉配体，实现了亚甲基sp³C-H键的官能团化反应（点击阅读详细）。与亚甲基sp³ C-H键相比，异丙基的不对称去对称化反应则面临着不同的挑战。对中间体I和II进行位阻分析可以更好的了解这种区别：对于亚甲基sp³ C-H键活化来说，需要对大位阻烷基R和亚甲基C-H键进行位阻区分。而对于异丙基的不对称去对称化反应，则需要对相对较小的甲基和α-H进行区分。另外，前手性α-碳原子和催化剂距离太远，这导致异丙基的去对称化反应更加具有挑战。在该工作中，作者使用手性单保护的胺甲基噁唑啉化合物作配体，实现了这一过程（Scheme 1C）。

Scheme 1. 通过C-H键活化构建手性中心。A. 酶催化途径；B.金属催化途径；C. 手性区分的挑战。图片来源：Science

在条件优化部分，作者对一系列手性配体进行了筛选，发现在使用L23作配体时，反应以70%的收率和98:2的er值得到目标产物2b（Scheme 2A）。随后，基于L23配体的最优条件，作者对异丁酸衍生物（Scheme 2B）及2-氨基异丁酸衍生物（Scheme 2C）的对映选择性C-H键芳基化的底物范围进行了探究。结果表明，底物的适用范围广，反应产率高，对映选择性较好。多种官能团如F、Cl、NO₂、CO₂Me等都可以兼容。

Scheme 2. 异丁酸衍生物及2-氨基异丁酸衍生物的对映选择性C-H键芳基化。A. 配体优化；B. 异丁酸衍生物的芳基化；C. 2-氨基异丁酸衍生物的芳基化。图片来源：Science

研究完芳基化反应后，作者对异丁酸衍生物的对映选择性C-H键烯基化与炔基化的底物适用范围进行了考察（Scheme 3），产率和er值都较为客观。芳基乙烯碘化物（5a-5t）、脂肪族末端烯烃碘化物（5u）、丙烯酸酯类碘化物（5v）、末端炔碘化物（6）都可以较好地参与反应。

Scheme 3. 异丁酸衍生物的对映选择性C-H键烯基化与炔基化。图片来源：Science

最后，作者使用经一步对映选择性的芳基化产物2a作起始原料，对余下甲基进行多种官能团化反应（Scheme 4，具体条件参考SI）。在特定条件下，芳基化（7a-7f）、炔基化（8）、烷基化（9）、溴化（10）和硼化反应（11）都可以很顺利地进行。而11可以经转化得到胺化（12）和羟基化的产物（13）。

Scheme 4. 余下甲基的多种官能团化反应。图片来源：Science

余金权教授在接受采访时说到，“这一方法从本质上来说是模拟了酶的能力，把简单的有机分子变成手性分子，但是我们的方法能做的更多。”余教授还透露，与他实验室有合作的百时美施贵宝（BMS）的研究人员，已经在用这一方法合成潜在的药物分子了。

—— 总结 ——

在该工作，余金权团队发展了使用手性单保护的胺甲基噁唑啉化合物作配体，在Pd催化条件下实现了酰胺导向的异丁酸及2-氨基异丁酸衍生物中异丙基的不对称去对称化反应，多种官能团化反应，如芳基化、烯基化、炔基化都可以顺利地进行。反应产率高，对映选择性好，官能团兼容性强。并且作者还对芳基化的产物进行了余下甲基C-H键的多种官能化反应，并取得了很好的结果。这一成果为在不对称合成中构建α-手性中心提供了一个颇具通用性的新方法。

原文（扫描二维码，识别后直达原文页面，或点此阅读原文）：

Formation of α-chiral centers by asymmetric β-C(sp³)–H arylation, alkenylation, and alkynylation

Science, 2017, 355, 499-503, DOI: 10.1126/science.aal5175

部分内容编译自：

http://www.scripps.edu/news/press/2017/20170202yu.html

（本文由ChemHP供稿）

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