酵母合成吗啡关键步骤解决，引发管控的讨论

人类利用酵母的历史由来已久，啤酒酿制就是利用酵母把糖转化为酒精（参见X-MOL团队之前的报道）。X-MOL的新闻中也曾经报导了在青蒿素的前期生物合成中利用酵母将葡萄糖转化为青蒿酸，以解决青蒿原料不足的问题。

最近，加州大学伯克利分校的生物工程科学家John Dueber和加拿大Concordia大学的微生物学家Vincent Martin，以及他们的研究团队，将酵母这种微生物工厂的作用整合并放大，通过完成几个关键的步骤，非常接近地合成吗啡和其它一些包括抗生素和抗肿瘤治疗所需的药物。他们的研究成果发表在《Nature Chemical Biology》上。

研究人员以葡萄糖的衍生物酪氨酸为底物，在酵母中实现完整的七酶途径合成罂粟中的化合物reticuline。Dueber说，“我们的工作只是给酵母提供廉价的葡萄糖，然后让它发酵，完成其它所有化学步骤来合成想要的药物”，“将所有步骤整合并放大，虽然不容易，但也不是不可能。”

正是这种模拟罂粟植物中的药物合成过程，使得这个研究项目具有极大的挑战性。尽管它的机理很复杂，但研究人员可以以此为基础确立新的治疗方法。Benzylisoquinoline生物碱（BIAs），是在罂粟中发现的具有高度生物活性的化合物。目前，已经从植物中分离出大约2500种此类分子。但由于植物生长周期缓慢，基因工程的方法可以显著减少药物开发的成本，而且可以很容易地操作和调整酵母的DNA，并能快速获得测试结果。

图片来源：ScienceNews

也许在BIA途径中最有名的当属合成阿片类药物，如可待因、吗啡和蒂巴因（羟考酮的一个前体分子）。这些都是管控药物。但不同的反应路径也可以产生解痉罂粟碱或抗生素前体二氢血根碱。

研究人员发现，通过利用甜菜中用于生产颜料的一种酶，可以诱使酵母转化从葡萄糖衍生的酪氨酸变成多巴胺。“在酵母中合成reticuline是至关重要的一步，也是BIA途径中的分子枢纽。因为从这一步开始，在酵母中从reticuline产生可待因和吗啡的步骤在之前已经实现了，”Martin说。“此外，我们可以从这一步开始探索多种不同的反应路径与其他潜在的药物，而不仅仅是阿片类药物。”

左旋多巴（L-Dopa ，yellow)，是制备阿片制剂的关键步骤

图片来源：William DeLoache at UC Berkeley

这项研究的作者同时也指出，这一发现可能会使在家自酿毒品成为现实，他们呼吁监管机构和执法人员注意。“我们估计可能在一两年，而不是十年或更长时间，就会出现通过用糖“饲养”酵母来可靠地生产管制物质，”Dueber说。“现在是时候考虑一下控制这方面的研究的政策问题了，该领域的发展出奇的快，我们需要走在前面，这样就可以减少滥用的可能性。”

几乎在此文发表的同时，《Nature》也对此发表评论文章，其中政策分析家呼吁对这一新技术立即进行监管。他们强调了这项工作的许多好处，但他们也同时指出，“如果获得这种酵母菌株和发酵的基本技能，个人就有可能用自酿啤酒的方法合成毒品。”

他们建议工程酵母菌株仅限于被授权的机构和研究人员使用。他们同时指出，对这些酵母菌株的非法运输将很难检测和控制。

虽然这种管控可能会收到一些成效，但Dueber说，“另外一个值得关注的是，一旦如何创建毒品生产菌株的知识被公开，任何受过基本的分子生物学训练的人理论上都可以去实现。”

另一个可能的控制目标是合成和出售DNA序列的公司。“关于病原体微生物（如天花）的DNA序列已经被限制，”DeLoache说。“但是，也许是时候限制生产受控物质的DNA序列了。”

http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.1816.html