这是要失业的节奏？“机器人化学家”分分钟搞定Suzuki反应优化

提起机器人，或许不少人的认识还停留在《变形金刚》之类的电影，汽车生产流水线上的机械臂，或者能跳舞的人型机器。随着时代的进步和科技的发展，智能化、自动化已经渗透到了各个领域，其中当然也包括化学。这方面的进展X-MOL就曾报道过不少，例如全自动的小分子合成机器（点击阅读相关）、全自动药物生产机器（点击阅读相关）、能在实验设计上击败人类化学家的AI（点击阅读相关），无论是“做实验”还是“设计实验”，“机器人化学家（Robo-chemist）”都展现出了不俗的实力，对学术界和工业界都有着深远的影响。

近期，麻省理工学院（MIT）的两位大牛Stephen L. Buchwald（点击查看介绍）和Klavs F. Jensen联手在Reaction Chemistry & Engineering上发表文章，报道了他们利用“机器人化学家”优化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。这又一次让人们想起了那个老问题，“人类和机器相比，在哪些地方还有绝对优势？”（Suzuki–Miyaura cross-coupling optimization enabled by automated feedback. React. Chem. Eng., 2016, DOI: 10.1039/C6RE00153J）

Buchwald教授和Jensen教授。图片来源：MIT

Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是有机化学特别是药物合成中应用最为广泛的反应之一，虽然在配体的发展和机理的研究方面取得了极大的进展，但对于一对给定的偶联片段，要选择出最优的催化剂/配体体系，仍然需要大量的探索。作者们使用了一个自动的滴流微流控系统（droplet-flow microfluidic system）探索反应的优化，一个基于DoE的算法被用来提高反应的TON（turnover number）和产率，并同时考虑离散变量（如钯化合物和配体）以及连续变量（如温度、时间、催化剂载量等）。作者发展的这套自动化系统，不仅可以优化反应，还可以根据原料和前催化剂的趋势对于实验结果进行合理化分析，这可以用来更直接地探索相同的自动化实验体系。根据所获得的信息，可以更合理地选择实验参数，包括前催化剂和配体的性质等（图 1）。

图1. 在DBU、THF/H₂O条件下优化Suzuki–Miyaura交叉偶联反应。图片来源：React. Chem. Eng.

该自动化系统的概念和流程图如图2所示，该反应系统采用自动化液体处理器产生微升规模的反应液滴，通过聚四氟乙烯反应管产生的反应混合物经由HPLC进行分离，并由紫外-可见光谱和质谱进行分析。然后，计算机算法处理这些结果并反馈指令给液体处理器，以准备下一个反应液滴。

图2. 自动化系统的概念和流程图。图片来源：React. Chem. Eng.

图3所示为四个不同的Suzuki–Miyaura交叉偶联反应，进行自动优化以提高了反应产率和TON。这四个反应都是杂原子芳香化合物之间的偶联，对人类化学家来说都具有一定的挑战性。以第一个反应为例，优化出的最佳反应条件是10 min，110 ℃，1.2%的P1-L4催化体系，反应产率可以达到82%，TON为69。

图3. Suzuki–Miyaura交叉偶联反应的自动优化。图片来源：React. Chem. Eng.

对于第一个反应，首先确定是最佳催化剂配体组合为P1-L4。接着是根据实验结果反馈对催化剂的载量、反应时间和温度的筛选，根据优化的趋势就可以选出最佳条件。

图4. 针对第一个反应自动系统给出的优化。图片来源：React. Chem. Eng.

在96个实验中，“机器人化学家”都成功地优化了反应条件，用时均不超过10分钟。从筛选结果中，作者确定了那些成功的前催化剂的共性，从而可以帮助化学家更好地理解转金属化和氧化加成过程中配体的影响。作者对二烷基二芳基膦、三烷基膦及双齿配体等都进行了评估。

本文的第一作者Brandon Reizman说到，机器人系统自己做实验，处理数据并根据收集到的数据去优化每一个反应，就像是一个化学家在做实验一样。Reizman解释说，该算法会查看离散变量（如钯化合物和配体）以及连续变量（如温度、时间、催化剂载量等）的关系，然后利用这些数据很快获得它认为最佳的反应条件。这一体系大大减少了研究人员优化反应所需的时间。

纽约大学的Flow Chemistry和微系统专家Ryan Hartman指出，该工作为合成化学和化学工程都作出了重要贡献。他还认为，该工作也很好地诠释了为什么科学家和工程师必须要合作。

展望未来，Klavs F. Jensen解释说，他们课题组正在致力于进一步发展该系统，以便它可以用于更多的复杂反应。他还说，他们正在尝试开发更强大的算法，所期望的理想状态就是开发出一种方法，任何人都可以使用。（实验设计、优化、操作，还有什么机器不能做？这是要失业的节奏么？）

1. http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2016/RE/C6RE00153J

2. https://www.chemistryworld.com/news/robo-chemist-optimises-reactions-in-one-day/1017601.article

导师介绍

Stephen L. Buchwald：http://www.x-mol.com/university/faculty/635