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Science：6个药界中壮志未酬的“老男孩”
当初的愿望实现了吗?
事到如今只好祭奠吗?
——筷子兄弟《老男孩》
人体内有众多活性分子，从中挖掘出一个将其做成药物或药物靶标，足以让一位甚至几位科学家功成名就，胰岛素就是其中的典型代表。有些分子，一经发现就引起轰动，被寄予厚望救世济人，然而后继研究发现它们的功能比刚开始时复杂的多，于是当年的神奇光芒也慢慢褪去。Science盘点了六种这样命运多舛的分子。
原标题：Whatever happened to …
原作者：Mitch Leslie
Science, 2016, 353, 1198-1201, DOI: 10.1126/science.353.6305.1198
图片来源：Science
1. 硫化氢H2S
它的味道使其臭名远播，以至于教科书中注明其具有臭鸡蛋味道。但如果只对其掩鼻而过就大错特错了。10年前，硫化氢被确认为第三种人体内的气体信号分子（另两种为CO和NO），它带来多种益处，如舒缓炎症、维护血压等。硫化氢使啮齿类动物假死（suspended animation）的重要发现，使人们大胆假设其在未来的应用，如：使重伤患者或受伤士兵人工休眠等待救援，太空旅行时睡个大觉。幻想终归是幻想，回到现实中来，硫化氢的假死现象都不能在猪羊等稍大些的哺乳动物身上重现，更别提让宇航员在臭烘烘的硫化氢舱内去星际旅行了。
电影《普罗米修斯》（Prometheus）剧照。图片来源：Twentieth Century Fox
现在还无法精确测量体内细胞中硫化氢的浓度，追踪和分析都很困难。硫化氢的治疗窗口很窄，有效剂量和毒性剂量的差别很小，这都导致临床无法直接使用硫化氢。务实一些的做法是合成能够释放硫化氢的化合物，作为硫化氢前体药物进入到临床，如与非甾体抗炎药（NASID）萘普生配伍，消除非甾体抗炎药导致的胃肠道不适。无胃肠道副作用的非甾体抗炎药的前途更光明，2016年8月，一个治疗膝关节炎的Ⅱ期临床试验结果良好。另一个适应人群是血液硫化氢低含量的健康人群和心衰患者，硫化氢可以阻止心肌细胞死亡，现在正组织Ⅱ期临床试验。
2. 瘦蛋白leptin
瘦蛋白leptin，又称为瘦素，是一种蛋白质类激素，由脂肪细胞分泌，能抑制食欲、减少能量摄取、增加能量消耗、抑制脂肪合成。1994年分子遗传学家Jeffrey Friedman和同事发现了瘦蛋白基因缺乏的变异老鼠会肥胖。第2年，同另外两个小组在Science报道了向老鼠中注射瘦蛋白，它们的体型发生改变，部分老鼠的体重甚至在一个月内下降了40%。大众甚至科研人员都在想当然的认为蛋白同样作用于人类。媒体也跟上凑热闹，1995年《纽约时报》形容瘦蛋白为“magic bullet against obesity（对抗肥胖的魔力子弹）”，《华盛顿邮报》将瘦蛋白描述成胖纸们的“mythical ‘thin pill’（瘦身神药）”。但它并没有带来神奇的效果，为什么会这样？中间发生了什么？直至现在人们仍然还未彻底弄清楚瘦蛋白的生物学功能。现在能确定的只是人类不同于变异的老鼠，很多肥胖人群体内生成很多瘦蛋白，但由于某些原因未能激活它们。一些临床试验表明，肥胖人员接受瘦蛋白治疗仅仅减掉了几公斤的体重，寄希望于注射瘦蛋白就能减肥是不现实的。
图片来源：FAT HEROES/Carlos Dattoli
的确令人失望，但还不至于绝望。从20几年前的初次露面，瘦蛋白依然是一个值得挖掘的大金矿，它是打开大脑如何调节食欲这一谜题的钥匙。瘦蛋白能够拯救不能生成瘦蛋白的人群，注射合成瘦蛋白可以恢复体型，纠正糖尿病。美国FDA批准合成瘦蛋白用于治疗一些脂肪代谢障碍，此病患者几乎没有体脂，会出现糖尿病或其他代谢问题。还有一些科研人员坚持认为瘦蛋白能够惠及大众，一些肥胖人群产生的瘦蛋白比正常人少，还有些证据表明瘦蛋白确实有助于减肥，因为它限制了食欲，有希望通过节食以控制体重，只不过现在还没有正式的临床试验证实。但是，不少人体内出现的瘦蛋白耐受（leptin resistance）让瘦蛋白的广泛应用遭受巨大阻碍，这些人即使血液中有着较高水平的瘦蛋白，却依然不能消除饥饿感，也不能减少食物摄取。有些研究以瘦蛋白为药物靶点，发现雷公藤红素（点击查看相关）和withaferin A（点击查看相关）可作为瘦蛋白增敏剂，有效缓解瘦蛋白耐受。不过到目前都还处于动物实验阶段，能否用于人体还有很大的不确定性。
3. 一氧化氮NO
其实从近150年前患者服用硝化甘油缓解胸痛开始，NO就已经在为治疗心绞痛做贡献了，因为NO正是硝化甘油起作用的重中之重。二十世纪八十年代，科学家们发现NO可以触发包括舒缓血管在内的多种对身体有益的作用，这也引出了最初作为心血管药物而被开发的著名蓝色药片万艾可（伟哥）。科学家在此基础上继续深入研究NO的作用，以期治疗高血压、心脏病、中风等。然而NO在体内的半衰期仅有几秒钟，细胞适应NO后，对血管的作用会迅速衰退。NO还有个问题就是牵连太多，从神经冲动到血液凝固，都有它的身影，如果一个分子有数十种生理作用，那就很难开发为治疗药物。
图片来源：Argininecardio
截止到目前，吸入一氧化氮仅限于手术室和新生儿监护室。美国FDA批准一氧化氮适用于治疗新生儿肺动脉高血压或者输向肺部的大动脉高血压。医生在器官移植和其他外科手术时可以应用一氧化氮，增加血液含氧量，保护移植器官或者其他呼吸系统疾病。一氧化氮一样挽救了无数患者。
其实还有更好的办法利用一氧化氮，一氧化氮能促使酶产生重要的信使分子环鸟苷酸cGMP。2013年FDA批准利奥西呱（Riociguat）治疗成人肺动脉高血压，它采用不同的机理但达到刺激cGMP产生的同样作用。此外数据表明，硝化甘油值得再次关注开发新功能。在一次对4000名中风患者的研究中，发现硝化甘油虽无缓解作用，但减少了死亡或残疾的概率。
4. 饥饿素ghrelin
二十世纪九十年代日本大阪国立心血管中心研究所的Masayasu Kojima等发现了饥饿素ghrelin，一经发现便引起轰动，因为它能使实验动物和人类都感到饥饿，有望应用在肥胖症上。肚子空空时胃部产生大量的饥饿素，刺激下丘脑产生饥饿感和食欲。然而，期望越高失望越大，近20年来不断的挫折和失败，使得基于饥饿素开发的药物沦落到给宠物狗治疗食欲不振，甚至这样的药也要等到明年才能用。
尽管新世纪以来科研人员希望通过抑制饥饿素来减肥，然而即使缺失饥饿素，依然影响不到小鼠等啮齿类动物的进食，部分科研人员已经认为饥饿素这种小肽没有药学价值。时至今日，科学家也不能确认饥饿素是否能调节饥饿感。尽管血液中饥饿激素含量增加，食欲增加，但它的含量如此小，能决定我们何时吃饭吗？不过，无可争辩的是，当血糖低到威胁生命时，饥饿素激活系统恢复血糖到正常水平。
图片来源：Momtastic
不管怎样，饥饿素还是找到了机会刷刷存在感，治疗人类萎靡综合症即恶病质（cachexia），恶病质是指由癌症等疾病造成机体严重消瘦无力、全身衰竭及精神萎靡的状态。最近的一个Ⅲ期临床试验发现，饥饿素的模拟物分子能够促进肺癌恶病质患者的肌肉再生，但这个药物并没有增加患者的握力，FDA批准上市的前景还不明朗。
5. 肌肉生长抑制素myostatin
肌肉生长抑制素简称肌抑素，顾名思义，通过控制肌纤维的数量和形状来抑制肌肉生长，它是骨骼肌肉生长发育的负调控因子。当抑制了这个蛋白时，肌肉比普通生物更发达，因此约翰霍普金斯大学医学院Se-Jin Lee实验室喂养的啮齿类动物更强状，如同健身房里的肌肉男。1997年这些动物一亮相，就引发了肌肉再生研究的热潮，肌肉萎缩症患者似乎看到了希望，十几种药物先后进入临床，但没有一例显示明显的临床效果。惠氏的抗体MYO-029首先折戟，另一个肌抑素抑制剂稍微增加了Duchenne型肌肉萎缩症患者的体重和力量，但随后出现的流鼻血、牙龈出血等副作用就迫使临床研究停止。
正常小鼠与肌抑素突变小鼠（右）。图片来源：Se-Jin Lee
肌肉萎缩症专家认为这些药物的用途搞错了，肌肉萎缩症患者肌肉里的蜂窝结构已经损坏，抑制肌抑素也无法修复这些缺陷。消蚀性疾病如恶病质、肌肉减少症等倒可以尝试，肌抑素还有药用价值，现在放弃为时过早。
6. 长寿蛋白Sirtuins
Sirtuins是一类蛋白质，被称为长寿蛋白。二十世纪九十年代MIT的分子生物学家Leonard Guarente等人发现多包含一个sirtuin基因拷贝的酵母菌拥有更长的寿命。后来，科学家在其他物种中也发现了类似的现象。2005年前后，哈佛大学分子生物学家David Sinclair等人的一系列研究引起了轩然大波，他们发现白藜芦醇（resveratrol，红酒含有此物质）激发了实验室动物sirtuins的一些功能。现在还不清楚sirtuins作为药物靶标的重要意义，但现在民众的热情显然走在了科学之前，再加上大量的商业宣传，酒店、酒庄、保健厂商、保健“砖家”在这次浪潮中都狠狠赚了大笔钞票，单是白芦藜醇保健品的销售额目前就超过了每年4千万美元。
图片来源：新浪博客
2008年，GSK斥巨资7.2亿美元联合开发能激活sirtuins的药物，但十余项临床试验从阿尔兹海默症到皮肤衰老，都没有任何振奋人心的结果，动物模型的结果在人类身上无任何作用。失败的实验也是实验，只不过要吸取教训，sirtuins领域的药物开发需推到重来，GSK将重新进行两个sirtuins激活分子的临床实验。由于白芦藜醇这个化合物有“不光彩”的报道，除sirtuins外作用靶标太多，科学家不得不重新寻找激活sirtuins的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是其中一个，NAD是代谢的关键分子，存在于身体中的多个组织，随着年龄增长，水平直线下降，很多衰老相关的症状与NAD含量相关。
结语：
新发现总能激动人心吸引眼球，商家和媒体也会趁机煽动幻想，不管是否不切实际，让大众和科学家都头脑发热，然后……可能就没有然后了。不过，人类不正是这样一步一步前进的吗？没有人一直成功，现在的不如意也不意味着没有希望，要让这些发现转化为实际应用，需要耐心和时间。只有深入理解这些分子，才能少走弯路。走的太快太远时，别忘了当初的誓言，不忘初心，方能始终！
http://science.sciencemag.org/content/353/6305/1198