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Baran再变戏法：Ni催化的新型交叉偶联反应
对于当今有机化学界的“当红炸子鸡”Phil S. Baran，诸位绝不陌生，看他刷Nature和Science，看他灌JACS和Angew，早已视觉疲劳了。但说实话，不管他的文章发在哪里，总能看到他的课题组在花样做实验，魔术师一般的用老反应、老试剂变出新戏法，最后实现“能敞口反应”、“能克级制备”。
我们今天要解读的是Baran课题组近期在Angew. Chem. Int. Ed.上发表的题为“Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Redox-Active Esters with Boronic Acids”的文章（DOI: 10.1002/anie.201605463）。作者通过把烷基羧酸做成氧化还原活性酯，在镍催化剂的作用下实现了和芳基硼酸或者烯基硼酸的交叉偶联。
据统计，酰胺的形成和Suzuki交叉偶联反应是药物合成和筛选中用的最多的反应之一，而烷基羧酸和硼酸又是有机合成中非常常见的合成子，那么研究它们之间的偶联反应就显得非常必要。之前，Baran就报道过在镍催化下，氧化还原活性酯和芳基锌试剂或者烷基锌试剂的Negishi类型交叉偶联反应（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2174-2177）。
图 1. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
这一次，作者则是希望烷基羧酸做成氧化还原活性酯以后，在低价金属镍催化剂的作用下，经单电子转移过程，脱羧之后形成烷基自由基和四氯代邻苯二甲酰亚胺负离子，在加成并重新组合之后经还原消除实现偶联。提出了这样的设想，接下来就是条件筛选，作者发现溶剂和碱的作用都至关重要，只有选用1,4-二氧六环和DMF（10:1）的混合溶剂才能得到最佳结果，单独的二氧六环或者用THF替代二氧六环都使产率降低（entry 1-2）。通过碱的筛选，三乙胺给出了最佳结果。配体则选择了L1或者L4，活性酯的形成则选用了四氯代的邻苯二甲酰亚胺TCNHPI。如果不加碱，反应也能发生，这是由于配体也具有一定的碱性。通过对比实验发现最佳的操作过程：把镍和配体的复合物DMF溶液加入到硼酸、碱、活性酯的二氧六环溶液中可以得到最好的收率。
有了最佳反应条件，接着作者对底物进行了扩展（图2）：三十多个底物都给出了较好的产率。在羧酸部分，无论是一取代还是二取代羧酸都得到了中等到良好的产率；在硼酸部分，芳基硼酸、杂芳基硼酸、苯乙烯基硼酸都能很好地反应。该反应还表现出了很好的官能团容忍性，许多取代基如卤素、酯基、酰胺等都可以兼容。而且操作非常简便，原位活化，一锅反应。该反应的优势在于对于一些常规反应需要多步才能构建的分子（如图2中产物3-10）就能一步高效构建。
图 2. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了进一步说明该反应操作便利，作者还使用了未除水的溶剂，并且敞口反应，也得到良好的偶联产物（图3A）。以Baran的个性，克级制备那也是必须要实现的（图3B）。而通过α-位带有环丙烷的底物的实验，则进一步验证了反应通过脱羧形成自由基的过程。（反应的探索及优化及常见问题讨论，都在SI里，有图有真相，强烈推荐阅读）
图 3. 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
根据以上实验结果，作者也提出了反应可能机理（图3D）：一价镍和配体的复合物I首先和硼酸在三乙胺和水的作用下发生转金属化形成复合物II，再和活性酯经SET过程形成二价镍中间体IV，而活性酯则得到电子并脱羧形成烷基自由基和四氯代邻苯二甲酰亚胺负离子，再对IV加成并重新结合形成三价镍中间体V，顺利发生还原消除得到交叉偶联产物。
当然，该反应也不是没有缺点，Baran坦率讲到，对于一些特殊底物如邻位甲氧基的芳基硼酸等底物存在产率低的问题，作者希望通过配体的优化去改进。
总结：
一般来说，HOAt、HOBt、NHPI等活化试剂是用来活化羧酸进而用于酯键或者酰胺键的形成的，但Baran课题组却用这些老试剂玩了一个新反应，形成的氧化还原活性酯在低价镍金属催化剂作用下，经单电子转移并脱羧后发生偶联反应，实现了常规反应需要多步才能实现的转化，反应条件温和、操作简便、可实现克级制备，将在有机合成和药物合成中具有重要应用。
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201605463/full