《Nature Chem.》：自由基取代实现芳环对位C-H键官能团化

最近几年C-H键活化领域非常活跃，成果也非常突出。化学家们一般使用导向基团或者设计特殊底物实现选择性C-H键活化。在芳香环体系人们陆续实现了邻位和间位C-H键活化，而专一性地实现对位C-H活化的报道还非常少。

近期的《Nature Chemistry》报道了哈佛大学的新生代牛人化学家Tobias Ritter教授课题组通过电荷转移导向的自由基取代反应，高选择性地实现芳环对位C-H键活化。传统的观点认为自由基取代反应在芳环体系中的选择性很难控制，而Ritter教授报道的电荷转移策略打破了以往的认知，为这类反应提供了一个新的思路。（Charge-transfer-directed radical substitution enables para-selective C–H functionalization. Nature Chem., DOI: 10.1038/nchem.2529）

芳香取代反应历史悠久，是人们得到芳基取代物常用的方法，但很多时候都得到了混合物（Figure 1a）；后来人们发展了过渡金属催化的C-H键活化反应，能够以很好地选择性得到邻位或者间位产物（Figure 1b），而得到对位产物的报道却比较少；Ritter教授使用高亲电性地自由基TEDA^2+·，实现芳环对位C-H键活化（Figure 1c）。

Figure 1. From: Nature Chemistry

研究小组使用的高亲电自由基TEDA^2+·，由氟源Selectfluor在Pd催化剂1和Ru(bipy)₃(PF₆)₂作用下得到。该方法在烷基C-H键活化领域早有报道，而芳环体系的应用还是首次报道。TEDA^2+·与氟苯反应能够高选择性地得到对位取代的产物2a（Figure 2a），主要因为TEDA^2+·具有较高的电子亲和电势12.4 eV（DFT计算），与单取代芳环的对位加成时能够得到能量最低的过渡态（Figure 2b）。反应位点与能否最大化地扩散中间体的电子云密度有关；Fukui亲核参数能够很好地预测不同底物的反应位点（Figure 2c）。

Figure 2. From: Nature Chemistry

研究小组总结文献中不同自由基的电子亲和电势以及反应选择性。一般中性自由基的电子亲和电势在0.8-3.6 eV之间，远低于TEDA^2+·，而芳基取代反应中使用中性自由基往往仅得到很低的选择性，例如苯基自由基（1.1 eV）与氟苯反应时邻间对比例仅为47:16:37；邻苯二甲酰亚胺自由基(3.7 eV）邻间对比例为37:11:52；哌啶自由基正离子的电子亲和电势为7.7 eV，其邻间对选择性提高到11:10:79；而本文使用的双正离子自由基TEDA^2+·电子亲和电势最高，达到12.4 eV，仅得到了对位取代的产物（Figure 3）。随着电子亲和电势的增加，反应选择性也相应提高。

Figure 3. From: Nature Chemistry

随后研究小组对反应底物进行了拓展，并实现了两步一锅法得到芳基哌嗪类化合物（Figure 4）。很多单取代、双取代芳环或者杂芳环类化合物都能够很好地得到对位加成产物。首先利用C-H键活化得到Ar-TEDA产物，然后在硫代硫酸钠作用下得到芳基哌嗪类化合物。哌嗪类化合物子在医药、材料中有着广泛的用途。

Figure 4. From: Nature Chemistry

总结：

Ritter教授报道了专一性地得到对位加成产物的方法：使用Selectfluor得到双正离子自由基TEDA^2+·，与芳环专一性地得到对位加成产物，并一锅法得到哌嗪类化合物。该方法还使人们对自由基取代反应在芳环中的应用有了新的认识。

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2529.html

Ritter教授小组链接：

http://rittergroup.org/   （马普研究所）

http://www.kofo.mpg.de/en/research/organic-synthesis  （马普研究所）

（本文由moonlight供稿）

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