《Nature Mater.》:血管组织支架芯片AngioChip，解决人造器官的大难题

无论是在药物研发的临床前研究中代替实验动物，还是用于器官移植，人造器官和组织都有非常诱人的应用前景。不过，体外构建的人造器官和组织要在体内外存活并发挥生物学功能，除了考虑机体免疫排斥以外，另一个问题也不容忽视——人造器官从其表面到深部的氧气和营养供应呈现逐渐降低的趋势，以致其中心的细胞和组织可能出现坏死。因此，实质器官如肝脏、心脏等要实现体外制备和体内移植存活，能否构建有效的血管网系统成为其主要限制因素之一，也是阻碍其临床应用的瓶颈。

目前，通常利用生物3D打印的方式在支架的内部预留或精确定位直接打印出具有良好的孔隙率及高度仿真微血管网结构，这在一定程度上实现了高精确度的微观结构并快速地实现血管化目标。但是受限于基质材料性质、生物相容性及力学性能，生物3D打印也无法很好满足现实的需求。3D压模（印花）技术（3D stamping）则可以通过预先制备图案化单层，并通过精密设计和层层精确组装形成三维的血管化网络结构，为组织工程领域提供了一种新的组织支架和血管化网络构建思路。

3D压模（印花）技术（3D stamping）和AngioChip。图片来源：Nature Materials

据最近《Nature Materials》杂志报道，加拿大多伦多大学的Milica Radisic团队就借助3D stamping技术开发了人体组织生长必须的内置血管网络支架芯片，并将其命名为AngioChip。它采用了一种生物可降解、有弹性、紫外光可聚合及快速成型的POMaC [poly(octamethylene maleate (anhydride) citrate)]聚合物材料。通过计算机软件新颖设计，并像印章一样制备出图案化的POMaC生物降解层，和1D管子、2D分支导管和3D枝状网络类血管结构。将图案化的POMaC层逐层精准排列且嵌入微血管结构，通过紫外光照射就可以聚合在一起，形成复杂的微结构和内部孔隙。在其内部灌注细胞外基质，并种植人体活性细胞，制备出三维血管化组织支架芯片。（Biodegradable scaffold with built-in vasculature for organ-on-a-chip engineering and direct surgical anastomosis. Nature Mater., 2016, 15, 669-678, DOI: 10.1038/nmat4570）

血管支架结构、肝脏组织、肌肉组织和血管移植。图片来源：Nature Materials

AngioChip内置血管的壁薄且灵活，并具有足够的机械强度，足以支持收缩组织中的灌注脉管系统。血管壁含有微米和纳米尺度的微孔有助于分子交换和细胞迁移。具有丰富内部连通的晶格状基质支架可以很好地模拟血管床，可以在其内部生长人体器官中的各种活性细胞。研究者成功制备了功能性和血管化的肝脏和心脏组织。

基于AngioChip的人工心脏组织。图片来源：Nature Materials

研究者还将这种血管化支架直接植入了成年鼠的后肢，用于外科吻合术中连接股骨血管中的动脉-动脉和动脉-静脉的血液流通。研究结果显示小鼠的血液在AngioChip内顺畅流动，和在自然血管中的流动无异。这种尝试给出了有效的组织再生途径，可以直接快速的实现将体外实验结果转化为体内实验验证。

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AngioChip可以极大地促进器官芯片（organ-on-a-chip）的研究。器官芯片是基于微加工技术制备出的模拟人体特定器官的复杂微结构、微环境和生理功能的微流控芯片仿生系统，也叫微生理系统（microphysiological system）或芯片人体（human-on-a-chip）。因其有望减少或最终取代动物模型而备受医药巨头的青睐。自2011年美国总统奥巴马宣布启动由NIH、FDA和国防部联合设立的人体芯片专项研究以来，对这种新一代药物评价平台技术的研究热潮在世界范围内迅速展开。通过AngioChip构建出的肝脏和心脏芯片，同时也可以通过这种嵌入的人工血管通路进行连接，模拟仿生循环系统并评估其相互之间的作用。

器官芯片和人体芯片。图片来源：Nature Materials; iflscience

AngioChip解决了组织工程、器官芯片和器官移植的关键限制因素——血管化，提供了制备和培养三维血管化组织的良好平台。目前研究者也正在进行技术升级，从手动组装发展到自动化生产，并开发其商业化的应用价值。

1.http://www.nature.com/nmat/journal/v15/n6/full/nmat4570.html

2.http://www.iflscience.com/health-and-medicine/microchip-could-reduce-animal-testing-has-designers-excited/

（本文由瀚海弄潮供稿）

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