神马？阿片类止痛药竟会加剧慢性疼痛！

阿片类药物（opioids）是美国最常用的处方止痛药；2013年约开出了近2.5亿张阿片类药物的处方——相当于每名美国成人购买了一瓶阿片类药物。人们对阿片类药物的止痛效果一直深信不疑。

但是，真相有时候就是那么出人意料。

近日，来自科罗拉多大学波尔得分校（University of Colorado, Boulder）的一项最新研究质疑了阿片类药物的止痛作用，该研究发现阿片类药物并不是缓解而是加重了慢性疼痛，该工作发表在PNAS上（Morphine paradoxically prolongs neuropathic pain in rats by amplifying spinal NLRP3 inflammasome activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2016, DOI: 10.1073/pnas.1602070113）。

过去的研究已经表明阿片类药物（如可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼）可有效止痛。它们与脑、脊髓以及胃肠道中的阿片受体结合从而减轻疼痛感。正是由于阿片类药物止痛效果显著，其滥用已经成为美国一个主要的公共健康问题；每天有78人因阿片类药物过量而死亡。

图1. 几种阿片类药物的分子式

该研究中，Peter Grace教授及其同事发现大鼠服用阿片类药物后慢性疼痛会加剧，从而质疑阿片类药物是否真的能缓解疼痛。研究人员设计了一个实验：2组慢性神经痛的大鼠，一组采用吗啡治疗，对照组则没有采用吗啡治疗。结果如下图所示。从图中可见，服用吗啡几乎立刻降低大鼠忍耐疼痛的阈值（阈值越低，对疼痛越敏感），停药后的5-8周内大鼠一直对疼痛非常敏感，直到10周后才恢复到服药前的水平。相较而言，慢性疼痛比外伤更容易受到吗啡的影响。

图2. 吗啡对大鼠外伤（Sham）和慢性疼痛（CCI）敏感度的影响。纵轴代表忍耐疼痛的阈值。图片来源：PNAS

早在2012年，本文的合作者尹航教授（Hang Yin，现供职于清华大学）就报道了吗啡会激活Toll样受体4（TLR4）介导的细胞通路引发神经炎症反应（Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2012, 109, 6325-6330）。本文则进一步证明了吗啡与神经损伤的结合触发了胶质细胞信号通路的级联放大反应，从而增强了慢性疼痛。胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，支持并隔离神经细胞，还可帮助神经损伤的恢复。而这种来自于白介素-1β（IL-1β）的级联激活信号，可导致大脑和脊髓的神经细胞对疼痛过度敏感。这个过程可以加剧疼痛并延长疼痛时间。

图3. 外界刺激/吗啡形成慢性疼痛的信号通路，可以看到TLR4、P2X7R和NLRP3是关键受体，也是解决吗啡副作用的重要靶点。图片来源：PNAS

不过，研究人员认为他们能够通过DREADD（Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs）的化学遗传学方法来逆转吗啡加剧疼痛的作用，此技术使用的靶向药物可阻止胶质细胞受体识别阿片类药物。

“重要的是，我们还能够阻止两个参与免疫反应的主要受体，包括TLR4和P2X7R，”Grace教授指出，“通过阻断这些受体可阻止免疫反应的启动，使吗啡仅仅发挥止痛的药效，而不会导致慢性疼痛。”

考虑到美国约1亿人患有慢性疼痛，全世界范围内则更多，该研究意义重大。

不过心急吃不了热豆腐，这种可以阻止吗啡副作用的靶向药物还在研发中（已经预定了一篇大文章了嘛，呵呵），至少还需要5年才可用于临床。

氘评：

从研究本身来说，将来如果能阻断阿片类药物的副作用，自然是非常有意义的，不过吸引小氘推荐这篇文章的理由不在于此。

阿片类是经典的止痛药，关于其作用机制的研究不计其数，而关于信号通路里的TLR4、NLRP3等受体的研究也不在少数，即便如此，科学家还是发现了隐藏的秘密。小氘自己和身边的朋友都曾抱怨过课题不够新，其实往往不是课题不够新，是思想不够新、不够细。研友共勉吧。

编译自：

Honor Whiteman. Opioids might worsen chronic pain, study finds. MNT, 31 May 2016.

1. http://www.pnas.org/content/early/2016/05/25/1602070113

2. http://www.medicalnewstoday.com/articles/310645.php

（本文由氘氘斋供稿）

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