全合成对抗病菌进化——获Baran盛赞的抗生素“积木式”全合成策略

从青霉素开始，科学家在近百年的时间里发展了成百上千种抗生素来帮助人类对抗病菌，但病菌也不是坐以待毙的弱者，它们进化出的耐药性让一代又一代的抗生素失去功效。在这场没有硝烟的战争中，人类所面临的情况已经相当严重，一方面各种耐药菌不断出现，而另一方面因为新抗生素开发困难耗费甚巨，制药公司也一直在缩减新抗生素的研究计划。来自细菌或真菌的天然产物是抗生素的主要来源，这些化合物可以通过发酵大规模生产，但往往需要化学修饰来提高生物可用度、体内活性、代谢稳定性或安全性，以达到药用的要求。但天然产物的复杂性使得在特定位置进行化学修饰往往非常困难，如果化学修饰不受控，得到理想产物的希望就很渺茫。化学修饰尚且如此，全合成一批不同结构的抗生素的难度可想而知。

最近，哈佛大学Andrew G. Myers教授课题组在《Nature》报道了他们在抗生素全合成方向上做出的重大突破，新的“积木式”策略可以容易地全合成超过300种大环内酯类化合物（macrolides），包括已上市药物泰利霉素（telithromycin）和临床候选药solithromycin。这些化合物中大部分都有抗菌活性，有些甚至可以抑制具有大环内酯耐药性的菌株。Myers课题组的Ian B. Seiple和Ziyang Zhang是本文的并列第一作者。（A platform for the discovery of new macrolide antibiotics. Nature, DOI: 10.1038/nature17967）

图片来源：NPG

大环内酯类抗生素是含有14至16个碳原子的大环，包括红霉素和阿奇霉素，最初问世于20世纪50年代。从那时起，它们就被广泛用于对抗细菌和真菌感染。

Myers等人的“积木式”策略简单来说，就是将大环内酯结构拆解为八个分子砌块——“积木”，然后再通过精心设计的反应路线按顺序将这八块“积木”组装成大环内酯类化合物。而且，每一块“积木”都可以进行单独的修饰和调整，如此保证最终产品的结构多样性。例如，研究人员在不同的位置引入了包括叠氮化物、烯丙基以及酰胺在内的反应性基团，可以很容易地转化成各种结构单元。

Solithromycin全合成路线示意图

这种策略成功的一个关键在于精心设计的反应路线。其中保护基团的使用被降到最少；组装“积木”的七步关键的偶联反应，尽管每一步的反应机理彼此都有很大不同，例如烯醇化物加成反应和过渡金属催化的环加成反应，但带有不同基团的“积木”都能很好地发生反应。大环的形成是大环内酯化合物合成中最艰难的挑战之一，很多失败的合成路线就是倒在这个地方。传统方法中，形成大环的每个反应底物都需要单独进行优化，比如找出最合适的保护基。但Myers等人可以使用几乎相同的环形成条件来合成含有不同大小的环的大环内酯类化合物。同样的，他们合成路线中的其他反应也具有很好的底物容忍度，只需很少的调整就能“兼容”包含不同化学基团的底物，而且产物收率波动也不大。这种超乎寻常的通用性是策略成功的另一个关键，这意味着只需对策略做出微调，就能迅速制备数以百计不同结构的大环内酯类化合物。另外，Myers等人还使用了自己课题组开发的一系列方法来保证一系列合成可以在“克”量级完成，同时最终产物能有较高的收率，这对于药物发现以及后续的工业化生产来说至关重要。

Myers课题组使用细菌培养实验来检验他们所合成的超过300种大环内酯类化合物的活性，结果证明大部分都具有抗菌活性，其中部分化合物还能很有效地杀灭耐药菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌（如下图）。

Myers已经成立了一家名为Macrolide Pharmaceuticals的公司，将他们的成果商业化。

“这是一个漂亮化学帮助人类社会的绝好例子，”美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil Baran盛赞道。他在同期的《Nature》上以“Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis”为题对这一工作进行了评述。

1. http://www.nature.com/nature/journal/v533/n7603/full/nature17967.html

2. http://www.sciencemag.org/news/2016/05/new-way-make-powerful-antibiotics

3. http://www.nature.com.edgesuite.net/nature/journal/v533/n7603/full/533326a.html

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