各式各样的反应是化学这门学科的核心内容，也是药物研发不可动摇的基础。在一代又一代化学家的努力下，新的反应层出不穷，不少旧的反应也展示着顽强的生命力，令人眼花缭乱。那么究竟哪些反应是药物化学的主流呢？化学家们使用这些反应的趋势又是什么呢？

最近，诺华生物医学研究所Nadine Schneider带领的一个团队利用最新的信息技术，对1976年到2015年这40年间的20万项药物相关的美国专利进行了大规模数据挖掘，试图从中发现这40年来药物化学家们用的最多的反应，并将其结果发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。（Big Data from Pharmaceutical Patents: A Computational Analysis of Medicinal Chemists' Bread and Butter. J. Med. Chem., DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00153）

在这之前，类似的工作主要侧重于研究期刊中的零散数据或公司实验室的电子实验记录数据，以期解析出所谓的“药物化学家的工具箱”。而在这项最新的研究中，Schneider及其同事认为，在专利中应该能获取更多的信息。他们于是与NextMove软件合作，利用该公司的化学信息学工具，从这20万项专利中挖掘出了130万种独特的化学反应，全部数据都在文章的支持信息部分进行了公布，并给出了在线的可互动的图表（见文末链接3）。

他们发现，大部分的新分子、新反应和新专利都出现于最近10年。从反应类型的角度来看，这40年来，药物化学家的工具箱扩大了一倍，其原因可以部分归结于药物研发新技术的发展。

他们发现，用的最多的一类反应是杂原子的烷基化和芳基化，排名第二的是酰化反应及相关过程，第三位是脱保护反应。而占比例最小的是杂环成环反应。

在80年代中期之后形成碳碳键的反应所占比例逐渐增加，这与铃木-宫浦反应（Suzuki-Miyaura coupling）的发明高度相关。而Wittig烯化反应（Wittig olefination）所占比例出现了明显的下降。

另外去保护反应也有一定程度的增加，这似乎与绿色化学的潮流不符，研究人员认为这可能与多种催化反应技术和新的保护基团的涌现有关。

这些分析结果还显示，从2000年到2015年，总体来说，各种新反应的产率有所下降。研究人员认为，这一方面是因为自动化的快速纯化技术使最终产品提取率下降，不过从混合物中提取低产率的化合物已不再是难题，而且，研究重心开始侧重于得到多个品种的少量产物来进行微剂量筛选，所以也不需要大量产物。

研究人员还发现，如今的产物分子总体来说比40年前更大，具有更多芳环，更加疏水，刚性也更大。

研究人员还根据分析结果对未来的趋势做出了预测：钯催化反应将继续增长，酰胺偶联和还原氨化也类似；“点击”合成方法和由新的[3 + 2]方法驱动的其它杂环反应将继续发展。最后，合成化学中的“老炮儿”——基于铬、铝和锡的化学反应——似乎将成为历史，会被药物化学家们抛弃。

1. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00153

2. http://cen.acs.org/articles/94/i17/Analysis-40-yearsworth-patents-reveals.html

3. http://www.t5informatics.com/Papers/JMC_Patent_SI.html