Baran“N/S双响炮”之Science篇：影响深远的分子构建新技术

最近，Baran实验室两天之内接连在《Nature》和《Science》上发表重磅论文，以这种“N/S双响炮”的酷炫方式展示他们的研究成果。上篇介绍了发表于《Nature》上的氧化烯丙位碳氢键（C-H键）的电化学方法。这篇介绍的是发表于《Science》上的烷基-烷基交叉偶联方法，同样是从“老套”反应里面挖掘新思路，同样以产业应用为目的。（A general alkyl-alkyl cross-coupling enabled by redox-active esters and alkylzinc reagents. Science, DOI: 10.1126/science.aaf6123）

这种新方法从本质上说，是对已经被广泛使用了70多年的合成酰胺键反应的修改。这类反应在细胞中天然存在，氨基酸正是通过它相互连接起来并形成蛋白质。反应中羧酸上的碳原子和胺类化合物上的氮原子结合，比较安全和容易，副产物只有水。化学家们长期以来都梦想能有同样廉价和简单的技术来形成碳碳键（C-C键），并用之合成以前无法得到的数量巨大的有机分子。

（从左至右） Phil Baran、Lara Malins、Tian Qin、Jacob Edwards、Chao Li、Josep Cornella。

图片来源：The Scripps Research Institute

Baran和他的团队设计的这个方法重新利用了这种传统的合成酰胺键的反应策略，以实现碳碳连接。新的反应操作方便安全，副产品只有二氧化碳，起始原料之一仍然是廉价、无毒、易得的羧酸化合物。不过另一种反应物不是含氮的胺，而是含有碳和锌的有机化合物，这些原料也比较容易买到或制备。“这是我们用过的最有用的方法之一，它涉及的材料基本上每个化学家都可以弄到，所以我觉得感兴趣的人将迅速增加，”Baran说。这一方法可以构造新颖、复杂、高价值的分子，可广泛用于药物、天然产物、新材料的制备。

最开始的思想火花来自于早己为化学家所知的巴顿脱羧反应（Barton decarboxylation）。 “我们开始问自己，如果可以用金属来捕获巴顿脱羧生成的自由基，接下来会发生什么？”本文共同第一作者Josep Cornella说， “我们意识到，如果能做到这一点，我们就会找到一条进行有机合成和碳碳偶联的全新道路”。

该团队最终提出的方法采用了一种廉价易得的活化试剂，用于激活所选用的羧酸，然后一种同样廉价的镍金属催化剂促成羧酸和另一个碳锌化合物底物之间的反应。其中，一个关键因素竟然是一个“配体”化合物，它能帮助金属催化剂发挥作用。 “我们发现常见易得的联吡啶配体的效果最好，它们可以稳定镍，使其可以催化反应，”另一位并列第一作者Tian Qin说。

对反应的材料和程序进行优化之后，该团队利用78种不同的羧酸底物对这一方法进行了验证。这些羧酸包括他汀类药物立普妥（atorvastatin，Lipitor）、治疗癫痫和焦虑的药物Lyrica（pregabalin）和抗组胺药物仙特明（cetirizine，Zyrtec）。

“要进行论文中描述的这些反应，我们的策略应该就是目前最简单的方法了，事实上，在此之前这些反应中的很多都无法实现，”Baran说。

这些反应中的一些被用来合成现有的化合物的新衍生物，其它一些反应则成为合成现有产品或化学砌块的新途径。

论文作者之一Lara Malins使用这种新技术在肽合成中直接修饰氨基酸。肽类在生物学研究中应用广泛，并且也越来越多地被用作药物。“我们可以迅速地修饰肽链内的天然氨基酸，以产生有价值的新型氨基酸，这在以前的实验室制备过程中需要多个步骤，”Malins说。

另一位共同第一作者Chao Li使用这种新技术，使羧酸和有机含锌试剂以及第三种化合物反应，得到含有两个新C-C键的复杂分子。Li说，“这是一个多组分交叉偶联反应的罕见例子，提供了构建复杂分子结构的一种新的途径。”Baran也补充到，“这些结构几乎不可能通过任何其他路径一步得到。”

Baran和他的团队正在使用这一方法来简化有价值天然化合物的合成，他们也希望这一策略扩展到其他有机分子。“我们正在以疯狂的速度向这个方向前进，”Baran说。

（后记：两篇顶级论文，都是从老反应里找新思路，都是以最终产业化实际应用为目标，背后都有巨大的工作量。Baran的成功能给我们什么启示？用“天赋异禀”就能解释吗？我们这些“天资平平”的普通人怎么办？起早贪黑做实验就是“足够努力”吗？）

1. http://science.sciencemag.org/content/early/2016/04/20/science.aaf6123

2. http://www.scripps.edu/newsandviews/e_20160425/baran.html