手性中心的“自由”之路：《Nature》报道合成季碳手性中心的自由基路线

许多天然产物、药物以及其他生物活性分子的关键结构都包括季碳手性中心。目前，化学家可以使用有机金属试剂将碳基团添加到共轭羰基化合物来合成这些季碳立体中心，然而这些试剂昂贵且难以制备，可能导致不想要的副反应，而且对于拥挤的碳中心来说，效果也不总是很好。

最近，以西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Paolo Melchiorre为首的一个研究团队，在《Nature》上报告了合成季碳立体中心的自由基路线，为生成这类重要的手性基团提供了一个更简单的方法。（Asymmetric catalytic formation of quaternary carbons by iminium ion trapping of radicals. Nature, DOI: 10.1038/nature17438）

在这之前，化学家们也尝试过使用基于自由基的共轭加成反应以形成季碳立体中心，与有机金属试剂相比，基于自由基的方法更便宜、更容易制备，也更容易在空间拥挤的碳位点上添加碳原子，并产生更少的副反应。但让化学家们失望的是，这些自由基反应很难奏效。例如，胺催化的自由基共轭加成，因为不稳定的自由基阳离子中间体的生成而受到阻碍（上图c）。

Melchiorre及其同事找到了解决这个问题的方法。在他们的胺催化反应中，他们捕获了这种不稳定的自由基，阻止其分解，从而实现了对映选择性自由基共轭加成反应以合成季碳立体中心。

成功的关键在于他们设计的一种新的手性有机催化剂（上图）。在反应中，该有机催化剂的胺基团与原料烯酮反应，产生了一个手性亚铵阳离子；接着一个亲核的自由基碳基团添加到该分子的碳碳双键上，形成了不稳定的自由基中间体，然后立即被该有机催化剂上具有氧化还原活性的咔唑基还原，防止了它的分解；被还原的中间体发生互变异构，形成了一个能够进一步被还原和水解的化合物，从而最终得到季碳产物并释放有机催化剂。一个独立的光催化剂被用于产生上述亲核的自由基，以及催化最终的还原反应。

“这种方法提供了一个便捷的途径来产生季碳立体中心，并具有优异的官能团耐受性，”杨百翰大学的自由基共轭反应专家Steven L. Castle评论道。虽然该文只展示了有限范围的底物，“但它应该可以覆盖更多底物，并得到广泛的应用”。

Melchiorre说，他和他的同事正努力使这种有机催化剂商业化，并确实打算使其进一步扩展，适用于更广泛的合成目标。

1. http://www.nature.com/nature/journal/v532/n7598/full/nature17438.html

2. http://cen.acs.org/articles/94/i16/First-radical-route-chiral-quaternary.html