《Science》观点：重新看待SN2反应

所有有机化学家都知道S_N2亲核取代反应，这是出现在每一本有机合成化学教科书上的经典范例反应。不过，最近《Science》上的一篇出自明尼苏达大学的Jing Xie和得克萨斯技术大学的William L. Hase的观点文章，根据最近该领域一些新的研究成果，对这一概念又提出了新的见解。X-MOL团队尝试编译如下，希望对大家有所启发。（Rethinking the S_N2 reaction. Science, DOI: 10.1126/science.aaf5172）

现代关于S_N2反应的机制是基于Hughes和Ingold的工作，他们提出，先是亲核基团靠近带有离去基团的碳原子，导致碳原子和离去基团之间的键变弱。在旧键断裂，新键形成的过程中，碳原子的构型被反转（下图所示）。

通过对气相反应速率进行分析，科学家们提出了一种机理，即具有两个阱的势能表面（PES）由中间过渡态的势垒分隔(下图所示)。电子结构的计算已经证实了有些S_N2反应的确是遵循这一机理，但最近的一些研究表明，实际的反应动力学可能比这种机制要复杂的多。

S_N2 反应的通用势能图

为了研究S_N2反应的详细机理，包括现任德国总理默克尔在内的很多科学家，已经完成了X^- + CH₃Y→XCH₃ + Y^-型气相反应的许多实验和计算研究。这些反应的传统模型假定该反应体系被暂时定格在对应于反应前和反应后的离子偶极络合物的势能阱中。鉴于该络合物快速且完整的分子内振动能量统计分布，RRKM（Rice-Ramsperger-Kassel-Marcus）理论可以用于建模S_N2反应动力学和计算S_N2速率常数。

最近的研究工作表明，虽然间接的双阱机制可能会发生，但对于配合物的RRKM模型可能是无效的，因此，S_N2反应动力学可能并不能用RRKM理论来解释。当前也存在直接机制，如剥离、反弹和正面攻击，或者如迂回等间接机制。间接和直接机制的相对重要性取决于具体的S_N2反应和碰撞能量。对于间接的双阱机理，中央势垒的返回效应也可能是重要的，这违反了过渡态理论的基本假设。对于反应OH^- + CH₃I而言，S_N2反应和OH^- + CH₃I→H₂O+ CH₂I^-质子转移反应都会发生，并且这两个反应的原子机制互相耦合。这使S_N2反应动力学的解释更加复杂。

在反应物阴离子上逐步添加溶剂分子是一种自下而上的方法，是化学家们更多地了解化学反应从气相到液相的转变。为了研究溶剂化在S_N2反应中的作用，Otto等人利用交叉分子束实验技术在一定范围的碰撞能量的条件下研究了微溶剂化的OH^-(H₂O)_n + CH₃I的反应（n = 1，2）。其结果表明，OH^-(H₂O)的反应动力学与未溶剂化的OH^-阴离子大大不同。对于非溶剂反应，间接机制是次要的。而对于OH^-(H₂O)，间接机制在低能量是重要的，但是当碰撞能量高于1电子伏特后，反弹机制占主导地位。在OH^-上添加第二个水分子后，OH^-(H₂O)₂ + CH₃I的反应，导致各向同性分布的产物，这种情况下，没有证据显示其是一个直接的S_N2反应。

这些不同的动力学现象可能是来自于这些溶剂化和非溶剂化的OH^-反应物的反应前性质的差异。非溶剂化反应沿着非传统氢键OH^---- HCH₂I的预反应络合物进行，而OH^-(H₂O)反应前的配合物是类似于传统的离子偶极结构，其中OH^-几乎与C-I共轴。这后一种几何结构倾向于直接背后攻击，推动了反弹的机制。在OH^-(H₂O)₂和CH₃I反应中的各向同性散射暗示了一个长寿命的预反应络合物。

最近的两项研究提供了有关X^- + CH₃Y反应的原子尺度动力学的更多细节。在S_N2反应中结构的保留被假定为只在前侧攻击机制中发生，但Szabó和Czakó已经在精确的总体PES上进行了F^- + CH₃Cl的化学动力学模拟，并观察到了双反转机制。双反转机制仅仅为总的S_N2反应速率贡献了1％至2％。不过，这条途径的发现具有重要的启发意义。双反转机制来自于质子转移和S_N2途径之间的耦合。双反转通路和F^- + CH₃Cl反应PES的最小值和过渡态之间的关系仍有待研究。

在另一项综合了交叉分子束、离子成像实验和化学动力学模拟的研究中，Stei等研究了离去基团对S_N2反应动力学的影响，并以F^- + CH₃Cl和F^- + CH₃I为例 。这两种反应有非常相似的PES和热力学。都具有氢键和传统的背侧预反应络合物，其能量非常相似，并且由一个低势垒的过渡态连接。PES的预反应区由传统的[F-CH₃-X]^-过渡状态连接到S_N2产物。该反应无势垒且高度放热。

然而，尽管有这些相似性，这两种反应还是具有决然不同的反应动力学。反弹机制对于氯的反应是重要的，但对碘的反应却不重要。直接剥离是碘反应的主要机制，但在氯反应中只起次要作用。反弹机制在氯反应中很大的影响参数表明，F^-对CH₃Cl具有比CH₃I更有效的定向作用。这与CH₃Cl相比CH₃I具有较大的偶极矩一致，这将导致CH₃Cl增强的取向性以利于背侧攻击和在大的冲击参数条件下的回弹机制。另外，碘反应的前侧复合物具有势能最低值22千卡/ 摩尔，对于氯的反应而言这一数值仅为3千卡/摩尔。F^----ICH₃复合物这种深层前端势能阱复杂可能抑制了背面攻击和反弹的机制。这些是关于F^- + CH₃Cl和F^- + CH₃I反应动力学的差异显著的解释，但将需要更多的研究来进一步理解原因。

这些最近的研究和以往的工作说明了传统的S_N2反应模型的不完备性，其中的动力学是通过复合物形成引导的。传统机制确实起到一定的作用，特别是在低碰撞能量条件下。但其他的反应机制，如间接迂回和直接反弹和剥离往往更重要。对于F^- + CH₃Cl和F^- + CH₃I反应中的非常不同的动力学显示出，微小的特性如分子反应物的偶极和前侧势能阱的深度，也可能显著影响S_N2反应动力学。需要更多的研究工作来探测F^- + CH₃Cl反应双反转机制的普遍性。溶剂化进一步增加了复杂性，OH^-(H₂O) + CH₃I反应有28个不同的间接反应机制（上图所示）。为了建立理论模型以捕捉S_N2反应动力学所有原子机理的细节，还有许多工作要做。

http://science.sciencemag.org/content/352/6281/32.full