《Nature》：“折”一只小船，活化脂环胺C-H键

如今的有机合成领域，C-H键活化是一个非常活跃的方向，它为创建新的有机分子碳骨架，以及进一步修饰本身已经很复杂的有机分子提供了非常有力的工具。当然，我们都知道C-H键在有机化合物中很普遍，而且不是每种C-H键都是容易活化的，对于一些很难反应的位点，现有的各种C-H键活化方法也无能为力。

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最近的《Nature》杂志刊登了一篇来自密歇根大学化学系Melanie Sanford研究团队的文章，描述了一种新的C-H键活化方法，其独特之处在于将脂环胺的环结构从椅式构象（chair conformation）扭成船式构象（boat conformation），以使本来处于很难反应位置的C-H键能够活化形成新的C-C键。（Palladium-catalysed transannular C-H functionalization of alicyclic amines. Nature, DOI: 10.1038/nature16957）

在这种方法中，脂环胺环上氮原子上被连接上了一个钯催化剂和一个配位基团。这个配位基团可以帮助氮原子上的催化剂弯曲靠近环对面位置上的C-H键。这样一来，钯原子就可以插入这个原本很难活化的C-H键，使得该研究团队能够用一个芳香基团置换其上的氢原子。

“我们预计这将是一个很有用的反应，特别是有助于药物化学家在药物发现和开发过程中快速合成新的化合物，”Sanford说。

将环状分子扭成船型并将钯催化剂像发动机一样置于船后，这个有趣的想法来自于该团队的成员Joseph Topczewski，他现在已经任教于明尼苏达大学。但当时这个想法看起来成功的可能性并不大，Sanford说，不仅仅是因为船式构象的环往往很快变回到更常见的椅式构象。“大家都知道胺官能团在金属存在的条件下很容易产生副反应，”她说，“因此，我们需要想出一个办法来以正确的方式控制胺基团，避免副反应。”

这个团队找到了氟酰胺作为共配位基团以保持钯存在下的船式构象，并用铯盐来避免胺的副反应。这种方法“操作起来很简单”，Sanford说，而去除这个共配位基团“可能是整个过程中最困难的一步”，因为需要使用相当昂贵且不易操作的钐碘化物。

因此，该团队下一步的首要任务是找到一种更方便廉价的方法来去除该共配位基团。然而，Sanford坚持认为这种方法还是很有用的。“在药物化学中，化学家们经常需要小规模的合成，主要目标是获得一个核心结构的大量不同衍生物，而不是利用价格低廉的试剂实现高收率，”她强调说。

英国剑桥大学研究C-H键活化的Matthew Gaunt用“优雅”二字评价这种方法。“脂肪胺的C-H键活化仍然是合成化学家的一大挑战，这篇令人兴奋的论文明显地推进了这一重要领域的发展，”他补充道。

1. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature16957.html

2. http://www.rsc.org/chemistryworld/2016/02/carbon-bond-forming-palladium-catalyst-amine-boat