Chem∣给抗癌药装上光开关：红光可控激活的高效四价铂前药

目前，化疗仍然是临床上用于治疗癌症的主流手段。传统化疗药物普遍缺乏靶向性，对患者的正常细胞和组织进行无差别杀伤，带来严重的毒副作用，在临床上表现为极大的降低了患者的生活质量。因此，开发能够特异性靶向癌细胞的化疗药物是目前癌症研究领域的一个热点方向。药物的靶向通常分为主动靶向和被动靶向。主动靶向的药物自身携带有靶向癌细胞的基团，因此可以主动地识别癌细胞，然后再发动攻击。而被动靶向的药物则会随体液循环分布至全身各处，然后只有在周围刺激的作用下，才会特定地在癌细胞周围激活从而发挥作用。目前，这些可用的外界刺激包括pH、特定的小分子、光等。其中，光响应由于其在时空上的可控性、瞬时响应性以及其非物质性等优良特征，已经成为一种十分通用的手段。然而，在光的各个波段内，紫外及可见光由于其波长较短能量较高，会对细胞和组织造成较大的伤害，并且其穿透力较差，很难深入病灶，因而极大地限制了其在活体内的应用。而波长较长的光如红光和近红外光则克服了上述缺点。使用红光作为激发手段是实现被动靶向的一个重要的并且十分有效的方法。

基于上述思想，日前，香港城市大学化学系的朱光宇教授及其学生王志刚博士（现为深圳大学药学院助理教授）报道了第一个可以被红光激活的小分子四价铂前药，实现了四价铂前药在癌细胞内部的定点定时激活，从而极大地提高了该类药物的靶向性，并且实现了对癌细胞的选择性高效杀伤，在提高了药物药效的同时降低了系统毒性。该研究结果已发表在Cell杂志的姊妹刊Chem 上。

图1. 四价铂前药的体内作用示意图。图片来源：Chem

目前临床上广泛使用的铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，都是基于二价铂的抗肿瘤药物。而铂元素中心除了有二价铂的正方形的四配位模式之外，还有四价铂正八面体的六配位模式。这种四价铂配位模式的优势在于其配体交换惰性，一般要先还原成活性的二价铂活性再发挥杀死肿瘤细胞药效，此外还可以在轴向上额外引入具有特殊功能的基团，例如靶向基团、光响应基团等。朱光宇教授和王志刚博士正是利用了四价铂的这一特性，在铂配位的轴向位置上引入了可以对红光响应的基团，成功地制备了低毒性的基于奥沙利铂的四价铂前药phorbiplatin，实现了药物活性的大幅度提高。他们首先将对红光响应的卟啉类氧化还原催化剂（pyropheophorbide a, PPA）引入到惰性的基于奥沙利铂的四价铂前药中得到phorbiplatin。该前药在还原剂维生素C存在下的生理溶液中依然稳定，具有相当高的化学惰性。在低强度的红光（650 nm, 7 mW/cm²）照射下，前药迅速还原成活性药奥沙利铂，同时释放PPA。进一步通过荧光光谱和瞬态紫外光谱等手段及DFT计算研究前药的光活化机制。结果表明，经光激发后前药分子（1）内的PPA被激发到单线激发态（2）；单线激发态的PPA通过系间穿越到三重激发态（3）；然后，三重激发态的PPA从维生素C得到电子，生成还原态的PPA（4）；还原态的PPA进一步转移电子给四价铂生成过渡态化合物；最终还原生成奥沙利铂和PPA（图2）。PPA基团像光致还原的中继器一样促进四价铂前药活化。

图2. 光诱导的四价铂前药还原的机理图。图片来源：Chem

进一步的细胞实验表明，在黑暗条件下前药对细胞毒性极低。而在光照下，与奥沙利铂相比，前药在乳腺癌细胞中表现出1786倍增强的细胞杀伤活性。机理研究表明这种极强的细胞杀伤活性来源于细胞对前药摄取的增强、经光照后前药生成的活性奥沙利铂、以及生成的单线态氧和羟基自由基等活性氧物种。由于红光比紫外光及蓝光具有更深的皮肤穿透特性，研究人员进一步将前药注射到小鼠肿瘤模型中，给药后对小鼠肿瘤进行红光照射。结果表明，与奥沙利铂及奥沙利铂与PPA的混合物相比，前药具有更强的体内抗肿瘤活性，并且比奥沙利铂和PPA的混合物具有更低的毒性。

图3. 前药的体内抗肿瘤活性。图片来源：Chem

总之，该项研究为设计光可控活化的四价铂前药提供了一种全新的策略和思路。基于此策略可以设计并开发出效率更高毒性更低的四价铂前药以用于癌症的治疗。

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Phorbiplatin, a highly potent Pt(IV) antitumor prodrug that can be controllably activated by red light

Zhigang Wang,* Na Wang, Shun-Cheung Cheng, Kai Xu, Zhiqin Deng, Shu Chen, Zoufeng Xu, Kai Xie, Man-Kit Tse, Peng Shi, Hajime Hirao, Chi-Chiu Ko, Guangyu Zhu*

Chem, 2019, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.08.021

导师介绍

朱光宇

https://www.x-mol.com/university/faculty/26823

注：朱光宇课题组招聘生物无机化学、药物化学、化学生物学、有机化学相关背景的博士后，有意者请联系