大牛Baran的《Science》新作：药物分子高难度修饰新技术

美国斯克里普斯研究所（TSRI）的Phil S. Baran教授可以说是有机化学界的大明星，甚至有人认为他“领先同行20年”（相关阅读：年轻的有机合成大牛：Phil Baran），他的团队屡屡抛出惊世骇俗的合成新方法，让全球的有机化学同仁叹服（相关阅读：《Science》报道有机胺合成方法重大突破，工业界欢欣鼓舞）。因此，当他的实验室在最新的一期《Science》上报告了另一种全新且强大的药物分子修饰技术后，人们似乎已经习以为常，并不吃惊了。（Strain-release amination. Science, 2016, 351, 241-246）

他们的这项技术使得很多非常有用却又非常困难的药物分子修饰成为可能，为合成复杂的药物分子提供了新的利器。而且，制药业巨头辉瑞公司已经开始利用这项技术来进行一种抗癌药物的研发和评估，而之前这种候选药物分子的研发由于不能大量合成而被迫暂停。这项技术被称为“张力释放胺化（Strain-release amination）”，除了用于药物合成，也有助于以更简单的办法构建其它多种分子。

Phil S. Baran教授（居中）与论文其他作者演示反应原理。图片来源：The Scripps Research Institute

辉瑞公司的瓶颈

这个研究项目开始于辉瑞公司的一次求助，以合成一种称为二环[1.1.1]戊-1-胺的分子，辉瑞需要大量合成这种分子用于抗癌药物研发。Baran实验室经常与辉瑞公司和其它制药公司合作，以解决医药和化学过程中一些艰难的问题。

传统的合成双环[1.1.1]戊-1-胺的方法还有许多地方有待改进。“以前发布的大部分合成路线都需要三到五个步骤，而且还要用到有毒试剂，产量也只有几十毫克，”该研究的共同第一作者，TSRI的博士生Ryan Gianatassio说。

辉瑞需要公斤级的双环[1.1.1]戊-1-胺来进行其肿瘤候选药物的临床前研究，因为合成问题得不到解决，之前该公司不得不搁置这种药物的研发。

“我们建立了一个合成化学专家团队来解决这一具有挑战性的问题，其中包括Phil S. Baran的实验室和辉瑞的化学家团队，”辉瑞在拉霍亚实验室的高级首席科学家Michael R. Collins说。

Baran和他的团队，包括Gianatassio和另一个共同第一作者，TSRI研究员Justin M. Lopchuk，解决了这个让辉瑞头疼的问题，用容易获得的化合物开发了一个相对容易和快捷的合成方法。“使用我们的方法，辉瑞很容易就可以产生超过100克的化合物，并且他们现在有能力进一步扩大，并能够重新启动被延迟的药物开发计划，”Gianatassio说。

添加含张力的环结构

Baran意识到，这个新方法可以有更广泛的应用。双环[1.1.1]戊-1-胺是含有 “张力环（strained ring）”的分子，其中碳原子在异常角度布置成环状，具有相对大的键能。药物化学家知道，在药物分子中添加这样的结构有时会大大改善了药物的性质，比如，更易被肠道吸收，或能抵抗体内酶的攻击，以延长药物在体内的治疗持续时间。

不过，用传统方法将这些小的结构插入到较大的药物分子中是相当棘手的，以至于化学家们经常不得不为了这个新增加的小结构而重新设计整个合成路线。

“打个比方，现在在使用的方法如同在装饰圣诞树的时候，先把装饰物放到预定的地方，然后再在其周围长出圣诞树，”Baran说，“在许多情况下，会因为时间和精力的巨大花费而不得不放弃。”

Baran和他的团队证实，他们可以使用他们的新方法直接将药物化学家青睐的含张力环propellane分子（其结构类似于螺旋桨）加到更大的药物分子上。“我们可以使五碳环结构的propellane加在范围广泛的二级胺药物分子上，我们称之为一个propellerization反应，”Lopchuck说。

“其实，从propellane的原液出发，我们可以利用高通量技术迅速的制备一系列带有双环戊基基团的含胺化合物，而不是很艰难地一个一个地合成它们，”Collins说。

该团队接着又用其他两个张力环结构，氮杂环丁烷和环丁烷，演示了类似的药物分子直接修饰。

该团队的研究人员还发现，他们可以使用新的方法，非常精确地和有选择性地将这种基团添加在蛋白质的特定氨基酸上，这样在理论上就能够创建新的生物药物以及在基础生物学研究中有用的新试剂。

“这项技术开辟了一个学术界和商业化实验室都想进入却受限于化学方法障碍的新世界，”Baran说。

1. http://science.sciencemag.org/content/351/6270/241

2. http://www.scripps.edu/newsandviews/e_20160118/baran.html